Parkinson’s disease (PD) is traditionally categorized as a subcortical disorder originating from alpha-synuclein accumulation along the dopaminergic pathway, resulting in prominent motor symptoms. However, broadening this viewpoint, individuals with PD exhibit not only motor symptoms but also neuropsychiatric and cognitive symptoms. These motor and non-motor manifestations suggest potential alterations in cortical involvement with subcortical connections. A new approach to improve the ability to explain Parkinson's Disease (PD) has emerged, which entails considering different pathological aspects instead of solely concentrating on alpha-synuclein as the primary pathological molecule. Consequently, this study adopts a novel approach by investigating the role of amyloid beta in the aggravation of clinical symptoms of PD. This research aims to elucidate the amyloid burden associated with PD in relation to both motor and non-motor, especially neuropsychiatric symptoms. Firstly, the study demonstrates the pattern of amyloid accumulation in PD patients using F-18 Florbetaben (FBB) PET imaging. This study also explores white matter microstructural network changes in the amyloid-positive PD using diffusion tensor imaging (DTI).
We acquired FBB PET and T1-weighted MR images from 166 idiopathic Parkinson’s disease patients, propensity-matched into 48 amyloid beta-negative (PD Ab-) and 48 amyloid beta-positive (PD Ab+) cases. Each patient underwent FBB PET, T1-weighted MR, and diffusion tensor imaging. Additionally, they went through cognitive assessments, including the Korean Mini-Mental State Examination (K-MMSE) and Seoul Neuropsychological Screening Battery (SNSB). At the same time, behavioral and psychiatric features were evaluated with the Neuropsychiatric Inventory (NPI) and Mild Behavioral Impairment (MBI) score. Fourty-two PD Ab- and thirty-seven PD Ab+ patients underwent the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale part III (UPDRS-III) motor test during the off-medication state.
Utilizing Desikan-Killiany-Tourville (DKT) cortical labeling and Freesurfer subcortical segmentation protocols, we assessed the regional standardized uptake value ratios (SUVr) across 62 cortical and 14 subcortical regions. Regions exhibiting distinct regional amyloid beta accumulation were selected based on age, sex, and disease duration-adjusted SUVr values and subsequently subjected to linear regression models with cognitive and neuropsychiatric measures. White matter deterministic tractography was conducted using MRTrix3 software. To depict differences in structural connectivity related to amyloid status, we employed threshold-free network-based statistics (TFNBS) to identify distinctive edges between the amyloid-positive and negative groups.
Widespread amyloid accumulation was observed across the entire brain, including the subcortex, in PD Ab+. Regional SUVr values could explain motor symptom severity. The amyloid SUVr values revealed that the most significant non-motor feature association with amyloid was the burden of neuropsychiatric symptoms based on amyloid status but not with cognitive performance. Specifically, the amyloid accumulation was correlated with reduced motivation, affective dysregulation, and abnormal perception. When examining structural connectivity through DTI, PD Ab+ showed lower network strength involving the anterior cingulate, orbitofrontal, and subcortical structures.
In summary, this study highlights the explanatory role of amyloid beta in the manifestation of decreased motivation, affective dysregulation, and abnormal perception features of neuropsychiatric burden in PD. The widespread distribution of amyloid throughout the brain, including the subcortex, emphasizes its extensive involvement in PD pathology. Moreover, structural network differences were observed, particularly in the anterior cingulate and other regions, highlighting the complex neural implications of amyloid beta. These findings focus on the need for targeted therapeutic strategies addressing motor and neuropsychiatric aspects in the comprehensive management of PD.
파킨슨 병은 피질 하에서 시작되는 도파민 성 신호 경로의 손상과 알파-시뉴클레인의 축적으로 인한 운동 증상을 초래하는 질환으로 전통적으로 분류되어 왔다. 그러나, 이 관점을 확장해보면 파킨슨 병 환자는 운동 증상 뿐 아니라 정신신경학적 및 인지 증상도 나타내며, 이러한 운동 및 비운동적 특성은 피질과 피질 하 연결 사이의 잠재적인 연결성 변화를 시사한다. 최근 파킨슨 병의 설명력을 향상시키기 위해, 알파-시뉴클레인에 국한되지 않고 다양한 병인을 고려하는 혼합 병리적 접근이 적용되고 있다. 이에 본 연구에서는 파킨슨 병의 임상 증상 악화에 아밀로이드 베타의 역할을 조사하는 새로운 접근 방식을 시도했다. 이 연구는 운동 및 비운동적, 특히 신경정신학적 증상관 관련하여 파킨슨 병과 관련된 아밀로이드의 부하를 명확히 하는 것을 목적으로 한다. 먼저, 이 연구는 플로르베타벤 양전자 방출 단층촬영 이미징을 이용하여 파킨슨 병 환자에서 아밀로이드 축적의 양상을 확인했다. 또한 확산 텐서 이미징을 이용하여 아밀로이드 양성 파킨슨 병 환자에서 백질 미세구조 네트워크의 변화를 확인했다.
166명의 특발성 파킨슨 병 환자로부터 플로르베타벤 양전자 방출 단층 촬영 이미지 및 T1 자기공명 영상을 얻어 48명의 아밀로이드 베타 음성 및 48명의 아밀로이드 베타 양성 환자를 성향 점수 매칭을 통해 확보했다. 각 환자에게서 플로르베타벤 양전자 방출 단층 촬영, T1 자기공명 영상 및 확산 텐서 이미징 데이터를 얻었으며, 인지 평가는 미니멘탈 상태 검사 및 서울신경심리검사를 포함했으며 행동 및 정신적 특성은 신경정신 평가 및 경도 행동장애 점수로 평가되었다. 매칭 환자들 중 아밀로이드 음성 42명, 아밀로이드 양성 37명의 환자의 경우 파킨슨 평가 척도 점수를 통해 운동 능력을 평가할 수 있었다.
피질 라벨링 및 프리서퍼를 통한 피질하 구조 분할 방법을 사용하여 62개의 피질 및 14개의 피질 하 영역에서의 아밀로이드 축적을 수치화했다. 연령, 성멸 및 질병 기간에 따라 보정된 지엽적 아밀로이드 축적량을 이용하여 인지 및 신경정신 측정값과 운동 능력과 관련이 있는지 확인해보았다. 파킨슨 환자의 백질 구조를 엠알트릭스 소프트웨어를 이용하여 재현했고, 아밀로이드 상태와 관련된 구조적 네트워크의 차이를 확인하기 위해 임계 값 없는 네트워크 기반 통계를 사용하여 아밀로이드에 따른 그룹 간의 차이를 보이는 구조적 네트워크를 확인했다. 아밀로이드 양성 환자 그룹에서 피질 하 영역을 포함하는 광범위한 아밀로이드 축적을 확인했고, 지엽적인 아밀로이드 축적이 운동 증상의 심각도 및 신경정신적 특성을 설명할 수 있었다. 전방 대상 피질, 안와 전두 피질, 피질 하 영역을 포함하는 구조적 네트워크가 아밀로이드 특징적인 것으로 파악되었으며, 아밀로이드 양성 파킨슨 환자에게서 전반적인 네트워크 강도가 낮아진 것을 확인했다. 더불어 이러한 네트워크 강도의 저하가 운동 능력의 저하 및 정신적 인식 능력의 저하를 설명할 수 있었다.
요약하면, 이 연구는 파킨슨 병에서 아밀로이드 베타의 설명력을 확인했으며, 특히 신경 정신적 부담 중 동기 부여 감소, 정서 조절 장애 및 비정상적 인식과 관련이 있으며, 운동 능력의 추가적인 저하 또한 관련 있음을 보였다. 뇌 전반에 걸친 아밀로이드의 분포와 아밀로이드에 따른 구조적 네트워크의 변화를 통해 파킨슨 병에 광범위 적인 연관성을 미치는 아밀로이드의 역할을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 파킨슨 병의 종합적인 관리에 있어 혼합 병리적 접근의 중요성과 운동 및 신경 정신적 측면에 대한 대상적 치료 전략의 필요성을 시사한다.
