In this dissertation, the biocompatible drug delivery systems with spatially or temporally controlled drug release were developed for the treatment of rheumatoid arthritis and solid tumor immunotherapy. In chapter 2, we dealt with the study of rheumatoid arthritis (RA) treatment through spatial control of drug delivery using porous silicon particle-based nanoparticles. Using the inflammatory properties in RA tissue, calcium silicate-coated porous silicon nanoparticles showed spatially controlled drug delivery due to the size and spatially controlled drug release using the pH dependent dissolution of calcium silicate. Also, the dissolution by-products of particles promoted the regeneration of damaged bone tissue and inhibited the division of inflammatory T cells. By the synergistic effect of these strategies, methotrexate-loaded porous silicon-based nanoparticles enhanced the efficacy of the drug with less off-target toxicity and promoted the regeneration of damaged bone tissue. While the existing RA nanomedicines work as a drug carrier, our developed nanomedicine is not only a drug carrier but also the particle itself works as a therapeutic agent against damaged bone tissue.In chapter 3, we dealt with the study of solid cancer immunotherapy through temporal control of drug delivery through porous silicon-based microparticles. By engineering the three-layered pore structure of porous silicon, the sequential drug release and time-controlled release of adjuvants and various therapeutic antibodies become possible. For combination therapy of two different therapeutic antibodies which have to be administered in sequential, two different porous silicon-based microparticles were developed by simple change of the pore structures. Intratumoral injection of two microparticles showed superior antitumor effect on immunosuppressive solid tumors compared to conventional concurrent treatment and even three sequential injections with each drug. patients will be less burdened. This drug delivery system is considered to be applicable to various diseases and therapeutics drugs, which reduces the patient’s burden during treatment.In chapter 4, we dealt with the study of the efficient formation of the systemic antitumor immunity through spatial control of adjuvant delivery using micelle nanoparticles and their peritumoral administration. Compared to intratumoral administration of lipophilic adjuvant, peritumoral injection of micellar nanoparticles reduced the possibility of off-target toxicity by directly delivering adjuvants to not only tumor tissue but also tumor-draining lymph nodes. This resulted in increased systemic antitumor immunity and significant prevention of tumor recurrences.The findings in this study showed that porous silicon based and micelle-structured biocompatible materials have high utility in spatial or temporal drug release, and are effective in treating rheumatoid arthritis and solid cancer immunotherapy. Moreover, the biomaterials were confirmed to be biocompatible, and applicable to various drugs and disease because it is not limited to specific drugs, it is considered to have high potential for clinical use.
이 학위 논문에서는 생체적합성 재료인 다공성 실리콘 및 마이셀을 활용하여 약물 방출의 공간적 제어 및 시간적 제어가 가능한 약물전달시스템을 개발하고 이를 류마티스 관절염 및 고형암 면역치료에 활용한 연구를 다루었다. 제 2장에서는 다공성 실리콘 기반의 나노입자를 활용하여 약물 전달의 공간적 제어를 통한 류마티스 관절염 치료에 관한 연구를 다루었다. 류마티스 관절염 조직의 염증 특성을 활용하여, 나노입자의 크기로 인한 염증 조직 특이적 전달 및 규산칼슘의 pH에 따른 분해도로 인한 염증 조직 특이적 약물 방출이 가능한 ‘규산칼슘이 코팅된 다공성 실리콘 나노입자’를 개발하였다. 염증 조직 내에서 입자의 분해 시 생성되는 칼슘 이온 및 규산이 손상된 뼈 조직 재생 및 T 세포의 분열 억제에 도움을 주는 특성을 확인하였다. 이러한 시너지 효과로 인해 기존 류마티스 관절염 질환의 치료제와 비교하여 약물의 효능을 높이고, 표적외 독성을 줄이며, 손상된 뼈 조직의 재생을 확인하였고, 입자의 생체적합성, 약물 적용성 및 질병 적용성 등을 고려했을 때 임상으로의 적용 가능성이 높음을 확인하였다. 즉, 다공성 실리콘 기반의 나노메디슨은, 기존 류마티스 관절염 질환 치료를 위해 개발된 나노메디슨과 비교하여, 약물전달체로서의 역할뿐만 아니라 나노입자 자체의 구성성분이 손상 조직 치료 약물로 사용될 수 있다는 점에서 우수함을 확인하였다. 제 3장에서는 다공성 실리콘 기반의 마이크로입자를 활용하여 약물 전달의 시간적 제어를 통한 고형암 면역치료 연구를 다루었다. 면역보조제와 다양한 치료항체들의 순차적 약물 방출 및 방출 시점 조절이 가능하도록 기공 구조를 적절히 변형한 두 가지의 다공성 실리콘 기반 마이크로입자를 사용하여, 순차 방출이 필요한 두 가지의 치료항체 복합치료에 적용하였고, 동시치료와 비교하여 유의한 치료효과를 확인하였다. 즉, 단일 주사만으로 여러 약물을 원하는 시점에 방출할 수 있는 다공성 실리콘 기반의 약물방출시스템을 개발함으로써 면역억제종양에 대한 암 면역치료효과를 증가시킬 뿐만 아니라 환자의 치료부담을 줄일 수 있음을 확인하였다.제 4장에서는 마이셀 나노입자 및 종양부근 피하주사를 활용하여 면역보조제 전달의 공간적 제어를 통한 효율적인 전신적 암 면역형성에 관한 연구를 다루었다. 기존 임상 시험 중인 친유성의 면역보조제의 암 조직내 투여와 마이셀 나노입자에 탑재하여 종양부근 피하주사 투여를 비교하였을 때, 마이셀이 암뿐만 아니라 종양배수림프절로 직접 면역보조제를 전달하여, 표적외 독성 가능성을 줄이고 전신적 암 면역 형성을 크게 증가시키는 것을 확인하였다. 본 연구 결과는 다공성 실리콘 입자 및 마이셀 구조의 생체적합성 재료들을 활용하여 공간적 제어 또는 시간적 제어를 통한 약물 방출이 가능하도록 약물전달/방출 시스템을 개발하고, 이를 통한 류마티스 관절염 치료 및 고형암 면역치료를 보여주었다. 개발된 생체적합성 재료 기반의 약물전달/방출 시스템은 여러 약물 및 질병에 활용도가 높아 개발의 의미가 더 크다고 여겨진다.
