Functional interpretation of noncoding genetic variants associated with human complex diseases remains a challenge. Further, the cell type-dependent role of non-coding regulatory elements associated with complex genetic diseases remains to be elucidated. To broaden our understanding on these issues, I investigated Parkinson’s disease (PD) and lung adenocarcinoma as my complex disease model. I established cell type-resolved transcriptomic and epigenomic landscapes of the human substantia nigra (SN) from PD and control cases, and primary lung tumor and normal tissues. My multi-omics approach provided a reference for the functional cell type in cis-regulatory elements (cREs), and assessed their regulatory effect on transcription and their association with disease risk genetic variants. Using high-resolution three-dimensional (3D) chromatin contact maps, I effectively uncovered putative target genes of dysregulated cREs and genetic risk loci in individual cell types. The investigation of biological processes involved in these target genes allowed the identification of novel candidate genes for these complex diseases. Lastly, the present study provides insights into specific molecular signatures in specific cell types responsible for the pathogenesis and disease susceptibility.
인간 복합질환과 관련해서 비암호화 게놈 지역 유전 변이들의 기능적 해석은 여전히 도전 과제로 남아 있다. 또한, 이러한 복합 유전 질환 들에서 시스-조절인자들의 세포 타입 별 역할은 아직 밝혀지지 않았다. 위와 같은 문제들에 대한 이해를 넓히기 위해, 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD)과 폐 선암종을 복합질환 모델로 사용해서 조사를 진행하였다. 본 연구를 위해, 먼저 파킨슨병 환자와 정상인의 흑색질(SN), 알츠하이머병 환자와 정상인의 해마(HC)와 폐 종양 및 정상 조직에서 세포 타입 별 전사체 및 후성유전체 프로파일링을 수행하였다. 이러한 다중 오믹스 기반 분석은 시스-조절인자들의 세포 타입 별 기능성에 대한 정보를 제공하고, 이들이 각 세포타입에서 가지는 전사 조절 효과와 해당 질병들의 유전적 위험 변이들과의 연관성을 확인하였다. 고해상도 염색질 3차 구조 지도를 이용해서 조절이상을 보인 시스-조질인자들과 질병 관련 유전변이들의 타겟 유전자들을 개별 세포타입에서 효과적으로 밝혀 내었다. 이와 같이 얻은 타겟 유전자들과 관련된 생물학적 기능들을 조사함으로써, 인간 복합질환에 대한 새로운 후보 유전자를 밝힐 수 있었다. 마지막으로, 본 연구는 복합 질환의 발병과 위험성에 관여하는 중요 생물학적 기능들을 개별 세포 타입에서 특정 해냄을 통해, 파킨슨병과 폐 선암종과 같은 복합질환에 대한 새로운 정보를 제공하였다.
