Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a rapidly growing metabolic disease that presents with a wide range of clinical manifestations from fatty liver to hepatocellular carcinoma (HCC). However, there are limitations in NAFLD research due to lack of appropriate animal models that reflects the full range of the disease with physiological relevance. In this thesis, I generate NAFLD model accompanied with diabetes by injecting low dose streptozotocin to male C57Bl/6J mice from 7 weeks of age and then fed them high fat diet (HFD) from 8 weeks of age.The model mice developed similar physiological features of human NAFLD including hyperglycemia, obesity, dyslipidemia, and adipose tissue inflammation. They also sequentially developed hepatic steatosis, steatohepatitis, progressive hepatic fibrosis, and HCC at 14, 20, 32, and 38 weeks of age. And discontinuation of HFD feeding or treatment of Glucagon-like peptide 1 receptor agonists suppressed progression of the disease. Transcriptomics and epigenomics studies revealed that the model mice liver showed sequential change as NAFLD progresses. In detail, expression of DNA damage response and mitotic cell cycle proliferation related genes were epigenetically downregulated in the model mice liver at 20 weeks of age. Furthermore, substantial association between the model mice and human NAFLD patients with similar liver histology was observed in overall gene expression alterations at transcriptome level. In short, we have developed a novel and easily manageable mouse model of NAFLD and subsequent NAFLD-related HCC. This model mimics physiological, metabolic, histological and transcriptomic alterations that occur in human patients as NAFLD progresses.
비알코올성 지방간 질환은 높은 유병률을 보이는 대사 질환으로, 단순 지방간에서 간세포암까지 넓은 범위의 임상 양상을 보인다. 그러나 간세포암까지 진행하면서 동시에 생리학적 기전을 반영하는 동물 모델이 부족하여 연구에 한계가 있다. 따라서 본 학위논문에서는 7주령 수컷 마우스에 당뇨를 유발하는 스트렙토조토신을 투여하고 고지방식이를 먹여 당뇨병과 비알코올성 지방간 질환의 진행을 동시에 유도하였다. 이 마우스에서는 고혈당, 비만 및 이상지질혈증 등 다양한 대사 이상이 발생하였다. 또한 지방간 질환이 진행되어, 지방간, 지방간염, 진행성 간 섬유화, 그리고 간세포암이 14, 20, 32, 38주령에 발생하였다. 이러한 진행은 마우스에서 고지방식이를 중단하거나, 글루카곤양 펩티드-1 유사체를 투여하면 억제되었다. 또한 이 마우스에서는 지방간질환 진행 초기에 디옥시리보핵산 손상에 대한 반응이 후성유전체 수준에서 억제되어 있다는 특징을 보였다. 뿐만 아니라, 사람의 조직학적으로 유사한 진행 정도를 보이는 간에서 획득한 전사체와 마우스 모델의 간에서 획득한 전사체 발현을 비교하였을 때, 유전자 발현 변화의 양상이 통계적으로 유사하였다. 즉, 본 학위논문에서는 사람 비알코올성 지방간 질환의 진행을 모사하는 새로운 마우스 모델을 개발하였다.
