Liver fibrosis and cancer are irreversible stages in the broad spectrum of chronic liver disease, including steatosis and inflammation. However, there are no curative options in the hepatic fibrosis and tumor. In this study, I reported the alteration of liver fibrosis and cancer with hepatocyte originated glutamate and mitochondrial double-stranded RNA (mtdsRNA) in exosome. Liver fibrosis was induced by administration of carbon tetrachloride and liver cancer was developed by diethylnitrosamine injection in mouse model. Genetic depletion of metabotropic glutamtate receptor 5 (mGluR5) aggravated liver fibrosis and pharmacologic activation of the receptor alleviated fibrotic chracteristics in mouse liver. In vitro, activation of mGluR5 in natural killer (NK) cells augmented cytotoxicity against hepatic stellate cells, which are known to be crucial in the development of liver fibrogenesis. Conditional knockout of mGluR5 in NK cells also increased the severity of liver fibrosis with carbon tetrachloride. Meanwhile, treatement of exosomes to macrophages increased the expression of toll-like receptor 3 (TLR3), which recognize double-stranded RNA, and protumoral cytokine, such as interleukin-10. Genetic depletion of TLR3 in mice alleviated tumorigenesis of liver. In addition, macrophages were mainly infiltrated in the adjacent area to the tumor of TLR3 knockout mice. Mitochondrial contents were upregulated in the exosome derived from serum and liver tissue from liver cancer induced mice. In conclusion, glutamate and activation of its receptor could ameliorate liver fibrosis, and mtdsRNA in exosome induce protumoral feature of macrophages in liver. Therefore, alteration of liver glutamate and mtdsRNA could be treatment options for liver fibrosis and cancer, which are the important health problems worldwide.
간섬유화와 간암은 만성 간질환의 중 비가역적인 단계의 질병이다. 본 연구에서는 글루타메이트와 엑소좀 내 미토콘드리아 이중 가닥 리보핵산이 간섬유화와 간암 발생의 변화를 촉진하는 지 규명하고자 하였다. 간섬유화는 사염화탄소, 간암은 디에틸 니트로사민을 마우스에 각각 투여하여 유도하였다. 마우스 실험에서 대사성 글루타메이트 수용체 5를 녹아웃 시킬 때 간섬유화 발생이 촉진, 약물을 이용하여 해당 수용체를 활성화할 경우 간섬유화 발생이 억제되었다. 자연살해세포에서 해당 수용체를 활성화시킬 때, 간섬유화에 역할을 하는 간성상세포에 대한 세포독성이 증가된 바 있고, 이는 자연살해세포 특이적 대사성 글루타메이트 수용체 5 녹아웃 마우스에서 간섬유화의 촉진으로 증명하였다. 한편, 이중 가닥 리보핵산을 인지하는 톨 유사 수용체 3를 마우스에서 녹아웃 시켰을 때 간암의 발생이 줄어들고, 해당 마우스의 간에서 대식구 침윤 증가가 나타났다. 간암이 발생된 마우스의 혈청 등에서 유래된 엑소좀을 분석한 결과, 간암 미발생군과의 비교 시에 미토콘드리아 이중 가닥 리보핵산에 대한 유전자의 상승이 관찰되었다. 이를 통하여 글루타메이트와 엑소좀 내 미토콘드리아 이중 가닥 리보핵산이 간섬유화와 간암의 발생에 변화를 줄 수 있고 치료적인 해법이 될 것임을 알 수 있다.
