Recently, tissue adhesive materials have been developed using mussel-inspired chemistry originated from 3, 4-dihydroxy-L-phenylalanine (DOPA). Marine mussels tightly attach to all types of inorganic and organic wet surfaces by secreting thread-like adhesive pads, these functional groups of which are useful for preparing medicinal adhesive materials. Furthermore, gallol-containing compounds found in various plants are available for designing biomaterials. Although numerous chemical bonds, covalent crosslinking (catechol/catechol and catechol/amine or thiol groups) and non-covalent reversible bonds, exist in catechol/gallol chemistry, few studies have focused on the design of biomaterials using the only reversible, non-covalent bonds.
Therefore, in this Ph D. thesis, the intermolecular interactions of catechol/gallol derivatives with other natural/synthetic polymers will be used for the development of nano/bio medical technology.
The first part (Chapter 2) provides the intermolecular interactions of dopamine (catechol-containing monomer), with emulsifying polymers (i.e., poly(vinyl alcohol) or pluronics) for preparation of poly(D, L-lactic-co-glycolic acid) microparticles and poly(caprolactone) for electrospun tissue scaffolds. The second part (Chapter 3) provides bloodless needles prepared by reversible hydrogen bonds and covalent crosslinking of catechol-tethered chitosan. The third part (Chapter 4) shows drug-encapsulated formulations utilizing intermolecular interactions of tannic acid (TA; gallol-containing monomer). First, TA forms DNA hydrogels by reversibly connecting phosphodiester bonds. Second, TA forms medicinal glue with poly(ethylene glycol) via hydrogen bonds. The glue exhibits esophageal mucoadhesive properties. Third, the stoichiometric ratio for TA/protein complex and their in vivo motion are demonstrated. The TA/protein complex shows in vivo stealth effect exhibiting long circulation time. Especially, the complex adheres to heart by high affinity of TA to the extracellular matrix protein, elastin. The forth part (Chapter 5) represents gallol-rich hydrogels via multiple hydrogen bonds between gallol-conjugated hyaluronic acid and oligomerized epigallocatechin gallate (gallol-tethered polymers). The exterior many gallol groups out of the gels efficiently capture enzyme, which results in prohibiting completely cancer cell invasion.
조직접착성을 갖는 생체재료의 개발을 위해, 홍합의 접착 메커니즘에 기반을 둔 자연모사기술이 연구되고 있다. 홍합이 바다의 수용성 환경에서 유/무기물의 표면에 강하게 접착할 수 있게 하는 기능성 작용기인 카테콜을 원하는 고분자에 도입하는 것은, 예측할 수 없었던 물리화학적 특성을 비롯하여, 우수한 조직 접착성을 갖게 했다. 뿐만 아니라, 카테콜의 유도체 중 하나인 갈롤기 역시, 생체 분자들과의 강한 상호작용을 기반으로 한 특별한 물성을 갖는 의학적 재료 개발을 위해 응용되고 있다. 카테콜과 갈롤 유도체들은, 카테콜끼리의 가교결합과, 카테콜, 아민 그리고 싸이올기의 가교결합에 해당하는 공유결합과, 수소결합, 소수성 상호작용, 메탈-배위결합에 해당하는 비공유 결합과 같은 많은 화학적 결합을 형성한다. 그러나, 기존의 연구들은 대부분 공유결합에 의한 2차적인 응용에 초점을 맞추고 있으며, 비공유 결합을 응용한 재료의 개발에 대한 연구는 구체적으로 제시된 바가 없었다.
따라서, 본 박사 학위 논문에서는 카테콜 및 갈롤 유도체들과 천연 혹은 합성 고분자들의 가역적인 비공유 결합을 이용한 나노바이오 메디컬 기술 개발에 관한 연구가 제시된다.
첫번째 장에서는, 카테콜을 함유한 단분자인, 도파민이 사용된다. 도파민은 약물 제형을 위해 널리 사용되는 폴리락틱코글리콜릭엑시드 입자를 만들기 위한, 계면활성제 들과 분자간 상호작용을 하는 것으로 확인되었다. 이러한 상호작용은 도파민의 봉입효율을 증진시켰다. 또한, 도파민은 조직 지지체의 형성에 많이 사용되는 폴리카프로락톤 분자에 물리적으로 흡착되었다. 도파민과 함유한 고분자 용액은 간단한 전기 방사 기법으로 다층 구조체를 형성할 수 있었으며, 각각의 층에는 다양한 종류의 약물을 선택적으로 봉입할 수 있고, 세포를 침투성 또한 우수했다.
두번째 장에서는, 카테콜을 함유한 고분자로써, 카테콜이 도입된 키토산의 가교결합과 수소결합을 이용한 지혈 기능성 주사기에 대한 연구가 제시된다. 카테콜이 도입된 키토산을 부분적으로 산화시켜 가교결합을 유도하고, 주사바늘의 표면에서 밀집 코팅하여, 고분자 사슬간의 수소결합이 증진된 필름을 형성하였다. 그러한 필름은 생체 내 혈액과 접촉하였을 때, 하이드로겔 형태로 팽윤되는 것을 확인할 수 있었으며, 그 하이드로겔이 피부 조직에 접착하여 우수한 지혈 능력을 보이는 것으로 확인되었다.
세번째 장에서는, 갈롤을 함유한 단분자로써, 탄닌산을 이용한 하이드로겔, 접착제, 입자들에 관한 연구가 제시된다. 첫번째로, 탄닌산과 DNA 인산 골격과의 수소결합은 간단하게 혼합하는 것 만으로 하이드로겔을 형성하였다. 이러한 하이드로겔은 탄닌산의 에스터기의 가수분해에 의해, 생분해성을 가지며, 갈롤 기반의 조직접착성과 연장성을 가진다. 뿐만 아니라, DNA의 인산 골격에 의한 우수한 지혈 기능성을 보인다. 두번째로, 탄닌산과 폴리에틸렌글리콜의 수소결합은 지혈기능성을 갖는 의료용 접착제를 형성하였다. 이러한 접착제는 탄닌산의 뮤신 상호작용으로 인하여, 식도의 점액층에 효율적으로 접착이 가능했고, 대략 8시간 동안 유지되었다. 위에 도달하는 순간, 산성 조건에 의해, 탄닌산은 가수분해 되어 빠르게 장으로 넘어가는 것을 확인할 수 있었다. 세번째로, 탄닌산과 단백질과의 비공유 결합에 의한 상호작용은 농도에 따라 다양한 크기의 입자를 형성하였다. 생체 내 주입이 가능한 크기의 탄닌산/단백질 입자는 정맥주사시에 혈액에서 오랜 시간 순환하는 것을 확인할 수 있었고, 그것은 마치 폴리에틸렌글리콜을 공유결합으로 도입한 단백질의 효과와 유사했다. 특히, 이러한 탄닌산/단백질 입자는 6시간 내에 심장 내벽에 축적되는 것으로 확인되었고, 그것은 입자를 형성한 탄닌산이 심장 내의 판막과 동맥에 다량으로 존재하는 엘라스틴에 강한 친화력을 갖기 때문으로 생각된다.
네번째 장에서는, 갈롤을 함유한 고분자로써, 갈롤기가 도입된 히알루론산과 올리고머 형태로 합성된 에피갈로카테킨갈레이트사이의 가역적인 다수의 수소결합을 이용하여 제조된 하이드로겔에 관한 연구가 제시된다. 이러한 하이드로겔은 히알루론산에 존재하는 갈롤기와 올리고머로 존재하는 에피갈로카테킨갈레이트의 갈롤기 사이의 수소결합과, 히알루론산 골격과 다량의 갈롤기 사이에 존재하는 다수의 수소결합에 의해, 두 용액을 혼합하는 것 만으로 하이드로겔을 형성하였다. 다량의 갈롤기를 함유한 하이드로겔은 갈롤기와 단백질과의 강한 상호작용으로 인하여, 내부에는 다량의 단백질을 봉입하면서 서방형 방출이 가능하며, 외부에 노출된 갈롤기는 생체효소의 활성으로부터 하이드로겔을 보호할 수 있다. 이러한 생체효소에 대한 내성은 암세포의 전이를 막는 치료제제로써의 응용이 가능하다.
