Adoptive cell transfer (ACT) is a method to separate immune cells such as T cell, differentiate and activate them ex vivo, and injecting them back into the body. Macrophages can directly kill cancer cells through phagocytosis and secrete different pro-inflammatory cytokines. However, due to the highly plastic property, macrophages can be changed to anti-inflammatory phenotype in immune suppressive environment. Previous studies have not taken into consideration phenotype change of macrophages. Therefore, a new method should be developed to maintain pro-inflammatory phenotype of macrophage even in immune suppressive tumor microenvironment. This study proposes chemogenetically engineered macrophage to solve the problem. Chemogenetics use a G-protein coupled receptor that responds to clozapine-N-oxide. When the receptor is activated, macrophages can be induced into pro-inflammatory phenotype by increasing intracellular calcium ion concentration. Using this technology, macrophages are specifically controlled by CNO, and activation can be induced even in a TME environment. In addition, side effects such as cytokine release syndrome due to excessive inflammation can be prevented.
Adoptive cell transfer (ACT)는 T cell과 같은 면역세포를 분리하여 체외에서 분화 및 활성화시켜 다시 체내로 주입하는 방법이다. 대식세포는 식세포작용을 통해 암세포를 직접적으로 죽일 수 있으며, 다양한 염증성 사이토카인을 내뿜는다. 하지만, 대식세포는 환경에 따라 표현형이 쉽게 변하는 성질로 인해 면역억제성 환경에서 항염증성 표현형으로 변할 수 있다. 기존의 연구들은 이런 대식세포의 표현형변화를 고려하지 않았다. 따라서 면역억제성 암 미세환경에서도 염증성 표현형을 유지하기 위한 새로운 방법이 필요하다. 본 연구에서는 화학유전학 기술을 사용하여 이를 해결하고자 하였다. 화학유전학은 Clozapine-N-oxide (CNO)에 반응하는 G 단백질 연결 수용체를 이용한다. 수용체가 활성화가 되면, 세포 내부의 칼슘 이온 농도가 증가함으로써 대식세포를 염증성 표현형으로 유도할 수 있다. 이는 CNO에 의해 특정적으로 조절되는 방법이며, 암 미세환경에서도 대식세포의 활성화를 유도할 수 있다. 또한, 과도한 염증반응으로 인한 사이토카인 폭풍 신드롬와 같은 부작용을 방지할 수 있다.
