Brown adipose tissue (BAT) plays a key role in the regulated production of heat in response to cold temperatures, known as adaptive thermogenesis. While the transcriptional mechanisms underlying the thermogenic function of BAT has been widely studied, the role of posttranscriptional processes in BAT thermogenesis remain largely unexplored. RNA binding proteins are central in controlling multiple aspects of posttranscriptional RNA biology. Here, we identify brown fat HuR as a critical regulator of adaptive thermogenesis. Mice with adipocyte-specific HuR deletion (HuRAKO) were unable to increase energy expenditure in response to a cold challenge, resulting in marked hypothermia. The observed elevation in serum creatine kinase activity in cold-exposed HuRAKO mice implies the intact functionality of muscle shivering thermogenesis. However, failure of those mice to increase energy expenditure upon β3-adrenoreceptor agonist treatment indicates a defect in thermogenic BAT. In addition, HuR deletion or inhibition in brown adipocytes caused impaired mitochondrial respiration. RNA sequencing data revealed that the loss of HuR led to downregulation of genes associated with TCA cycle, β-oxidation, and mTORC1 signaling in BAT. The partial rescue of hypothermia observed in HuRAKO mice upon pharmacological activation of mTORC1 suggests that mTORC1 signaling may potentially mediate the impact of HuR on brown fat thermogenesis. Our findings reveal an essential role for RNA binding protein HuR in thermogenic programs of the brown adipocyte and highlight the importance of posttranscriptional processes in brown fat thermogenesis.
갈색지방조직은 추위환경에 반응하여 열을 발생하는, 적응열발생 과정에서 중요한 역할을 한다. 지금까지 전사 수준에서 갈색지방조직의 열발생 기능 조절기전은 널리 연구되었지만, 전사후 수준에서 이 기능의 조절은 여전히 연구가 필요한 상황이다. 리보핵산 결합 단백질은 여러 전사후수준의 리보핵산 조절과정에서 중요한 역할을 한다. 본 연구는 리보핵산 결합 단백질 중의 하나인 Human antigen R (HuR)이 갈색지방조직에 의한 적응열발생에 중요한 조절인자임을 확인하였다. 지방세포 특이적으로 HuR을 제거한 마우스는 추위자극에 의해 에너지 소모가 증가하지 못하고 심각한 저체온 상태에 도달하였다. 이 마우스는 추위 노출시 혈액 내 크레아틴 인산화 효소 활성이 감소하지 않아 근육떨림에 의한 열발생에 문제가 없음을 확인하였다. 반면, 열중립환경에서 베타-3 아드레날린 수용체 길항제 처리에 따른 에너지 소모 증가에 실패하여 갈색지방조직의 열발생에 문제가 있음을 확인하였다. 그리고 갈색지방세포의 HuR 결손 또는 기능 저해시 미토콘드리아에 의한 ATP 생산 감소를 관찰하여 미토콘드리아 호흡에 문제가 있음을 확인하였다. 리보핵산 시퀀싱을 통해 HuR의 결손이 TCA 회로, 지방산 산화, mTORC1 신호경로와 관련 유전자들의 발현을 감소시킨다는 것을 알 수 있었다. 활성제를 이용한 mTORC1 신호경로 활성화가 HuR 결손 마우스를 추위 부적응으로부터 부분적으로 보호함으로써 mTORC1 신호경로가 갈색지방조직에서 HuR의 효과를 매개할 가능성을 확인하였다. 결과적으로 본 연구는 갈색지방세포의 열발생 프로그램 조절에서 리보핵산 결합 단백질 HuR의 중요한 역할을 규명하고 갈색지방조직 열발생 기능에 전사후조절 기전의 중요성을 시사한다.
