Lymphatic system is a major vascular network of the body which regulates intestitial fluid, delivers lymphocytes during immune response and fat absorption in digestive system. However, research about the mechanism and molecular regulation of lymphangiogenesis in both development and pathological conditions are limited. Angiomotin-like-2 (AMOTL2) is a member of Motin family which consists Angiomotin, Angiomotin-like-1, and Angiomotin-like-2. Angiomotin-like-2 has been studied in various cell contexts including angiogenesis, epithelial cell arrangement, and cancer. The role of AMOTL2 in angiogenesis was studied for a long time, but in lymphatic vessels, no research was conducted regarding the contribution of AMOTL2. In this study, we examined the role of AMOTL2 in sprouting lymphangiogenesis in both developmental and pathological contexts. The depletion of AMOTL2 leads to impairment in sprouting lymphangiogeneis in embryos, and in several other pathological models. Interestingly, deletion of AMOTL2 also induces inactivation of ERK signaling which is known to participate in lymphangiognesis. To further understand the underlying mechanism, single cell RNA sequencing analysis of embryonic dorsal skin lymphatic endothelial cells was conducted and revealed the downregulation of transcription of ERK downstream genes. Our results suggest a novel mechanism of AMOTL2 regulating sprouting lymphangiognesis through MAPK-ERK signaling, and contribute the new potential target for therapeutic intervention.
림프계는 간질액을 조절하고, 면역 반응 동안 림프구를 전달하며, 소화 시스템에서 지방을 흡수하는 신체의 주요 혈관 네트워크이다. 그러나 발생 및 병리학적 조건 모두에서 림프관 형성의 메커니즘과 분자 조절에 대한 연구는 알려진 것이 적다. Angiomotin-like-2 (AMOTL2)는 Angiomotin, Angiomotin-like-1 (AMOTL1), 및 Angiomotin-like-2 (AMOTL2)로 구성된 Motin 계열의 일원이다. AMOTL2는 혈관신생, 상피세포 배열 및 암을 포함한 다양한 세포 환경에서 연구되어 왔다. 혈관신생에서 AMOTL2의 역할은 오랫동안 연구되었으나 림프관에서는 AMOTL2의 역할에 관한 연구가 이루어지지 않았다. 이 연구에서, 우리는 발달 및 병리학적 맥락에서 AMOTL2가 림프관 발아에 미치는 역할을 조사했다. AMOTL2 발현의 고갈은 마우스 배아와 다른 병리학적 모델에서 림프관 발아의 손상으로 이어진다. 흥미롭게도, AMOTL2 발현 고갈은 림프구 인식에 참여하는 것으로 알려진 ERK 신호의 비활성화를 유도한다. 근본적인 메커니즘을 더 이해하기 위해 배아 등피 림프내피세포의 단일세포 RNA 염기서열 분석을 수행하여 ERK 하위 유전자의 발현 감소를 밝혔다. 이 결과는 AMOTL2의 MAPK-ERK 신호를 통한 림프관 발아를 조절하는 새로운 메커니즘을 제시한다.
