Despite advances in predicting physical peptide-major histocompatibility complex I (pMHC I) binding, it remains challenging to identify functionally immunogenic neoepitopes, especially for MHC II. By using the results of >36,000 immunogenicity assay, we developed an algorithm to identify pMHC whose structural alignment facilitates T cell reaction. The algorithm was extensively tested on collected data and our mouse experiment. Our method predicted neoepitopes for MHC I and MHC II that were responsive to checkpoint blockade when applied to >1,200 samples of various tumor types. To investigate selection by spontaneous immunity at the single epitope level, we analyzed the frequency spectrum of >25 million mutations in >9,000 treatment-naive tumors with >100 immune phenotypes. MHC II immunogenicity specifically lowered variant frequencies in tumors under high immune pressure, particularly with high TCR clonality and MHC II expression. A similar trend was shown for MHC I neoepitopes, but only in particular tissue types. In summary, we report immune selection imposed by MHC II-restricted natural or therapeutic T cell reactivity.
과거에 신생항원은 주조직 적합성 복합체와 결합하는 비자가 단백질로 정의되었는데, 이는 세포 표면에 발현되는 단백질만을 의미했으며 면역 반응성은 고려되지 않았다. 기능적으로 유효한 신생항원 도출을 위해 pMHC의 특성을 이용한 면역 원성을 예측하는 딥러닝 모델을 구축하였다. 수집된 데이터와 마우스 실험을 통해 모델 정확성을 검증하였다. 이를 대규모 면역항암치료 코호트 (>1200명)에 적용해보니 면역반응성을 함께 고려했을 때 치료 예후 예측의 정확성이 높아지는 것을 확인하였다. 단일 에피토프 수준에서 신생항원 생성에 의한 선택적 제거를 시스템적으로 분석하고자 >9,000명에서 >250만개의 돌연변이를 분석하였다. MHC II 에 의한 면역원성은 높은 면역 환경에서 대립유전자 빈도를 낮추는 것을 규명하였다. 특히, T 세포 클론성이 높거나 MHC II 발현이 많은 환경에서 선택적 제거가 더 활발히 일어남을 볼 수 있었다. MHC I 에서는 몇몇의 암종에서만 비슷한 양상을 보였다. 따라서, MHC II 면역원성에 의한 자발성 면역 반응과 면역항암치료
