Fabry disease (FD) is an X-linked recessive lysosomal storage disorder caused by a mutation of GLA gene. A deficiency of α-galactosidase (α-GAL) leads to the accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) in lysosomes which induces severe symptoms such as cardiac hypertrophy and renal failure. The cardiac and renal defect is one of the most prevalent symptoms and major risk factors of FD. However, how Gb3 accumulation causes renal defects in FD remains to be elucidated. To study the cellular mechanism of those two symptoms, human induced pluripotent stem cells (FD-iPSCs) were generated from dermal fibroblasts of FD patients. Pluripotency markers were expressed in all FD-iPSC lines. Both wild-type (WT)-iPSCs (WT-iPSCs) and FD-iPSCs were efficiently differentiated into cardiomyocytes and kidney organoids. Cardiomyocytes derived from WT and FD-iPSCs (WT-CMs and FD-CMs) showed spontaneous beating and expression of sarcomere markers. Kidney organoids derived from WT and FD-iPSCs (WT-KOs and FD-KOs) showed nephron-like structure and physiological features. Glomerulus, tubules and collecting duct markers were expressed in those organoids. Gb3 accumulation was observed in FD-KOs, representing a typical phenotype of FD. FD-KOs also showed increased Thrombospondin1 (TSP1) suggesting relevance with an endothelial defect. Therefore, FD-CMs and FD-KOs would be useful tools for studying the relationship between Gb3 accumulation and renal defects in FD.
파브리병은 유전자 돌연변이로 인한 알파 갈락토시데이즈 효소의 활성 결여로 안해 발생하는 질병이다. 알파 갈락토시데이즈 효소는 체내에서 글로보트리아오실세라마이드의 분해 대사에 관여하므로 파브리병 환자의 세포 내에는 해당 물질이 과하게 축적되면서 피부, 심장, 신장, 뇌 등 다양한 장기에 걸쳐 증상이 나타나게 된다. 그 중에서 심장과 신장질환은 환자 사망률의 가장 큰 비중을 차지하는 치명적인 질환으로 알려져 있지만 아직 글로보트리아오실세라마이드의 축적이 어떤 과정을 거쳐 심장 및 신장질환을 유발하는지는 알려져 있지 않다. 이러한 메커니즘을 밝히기 위한 도구로서 이 연구에서는 인간유도만능줄기세포를 통해 심장 근세포 및 신장 오가노이드로의 분화를 수행하였다. 분화된 심장 근세포는 특유의 심장 박동과 근섬유 마커의 발현을 보였으며 매우 높은 분화율을 보였다. 파브리병 유래 신장 오가노이드는 신장을 구성하는 다양한 세포형과 네프론 구조를 보였으며 재흡수기능 및 트롬보스폰딘1 단백질의 발현 또한 일부 재현되었다. 분화된 두 모델 모두 글로보트리아오실세라마이드가 축적되어 있었다. 이를 통해 분화된 심장 근세포와 신장 오가노이드는 추후 메커니즘 연구에 충분히 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다.
