De novo drug development are often costly, time-consuming and risky. Drug repurposing/repositioning, increasing usability of approved drugs, offers relatively high chance of success and efficiency based on the verified safety. Applying heterogeneous biological knowledge graph enabled compelling in silico drug repurposing, yet challenging to extract interaction between heterogeneous characteristics and utilizing multi-hop interactions. In this paper, I propose a PREDR model that predicts the drug-disease relationship by defining a drug-gene-disease meta-path from heterogeneous knowledge graphs and combining each heterogeneous relationship. The PREDR model reconstructs a meta-pathway based on relational information extracted by embedding each biological feature. The PREDR model outperformed compared to existing drug repurposing models in predicting drug-disease interaction, and demonstrated the effectiveness of meta-path reconstruction by showing higher performance than the result of learning and combining each heterogeneous relationships separately. The PREDR model can also explain the reaction mechanism of suggested drugs on the defined meta-pathway using heterogeneous interactions driven from reconstruction process. In predicting drug candidates for lymphoblastic leukemia disease conducted as a case study, the highest scored candidate is confirmed effectiveness of the disease in the literature, and predicted genes are verified to be targeted by both candidate and disease by various academic sources.
일반적인 신약 개발 과정은 시간과 비용이 많이 들고 위험성이 많다. 약물 재창출 분야는 승인받은 약물의 활용성을 높이는 분야로써 안전성이 검증되어 있어 성공률이 상대적이로 높고 효율적이라는 장점이 있다. 이종 생물학적 지식 그래프 데이터의 활용은 효과적인 in silico 방식의 약물 재창출을 가능하게 하였지만 이종 특성 정보간 관계정보 추출 및 다중 관계 정보를 제대로 활용하기에 어려움이 있다. 본 논문에서는 이종 지식그래프로부터 약물-유전자-질병의 메타 경로를 정의하고 각 이종 관계성을 결합하여 약물-질병 관계성을 예측하는 PREDR 모델을 제안한다. PREDR 모델은 각 생물학적 특성정보를 임베딩하여 추출한 관계정보를 토대로 메타 경로를 재구축한다. PREDR 모델은 약물-질병 상호작용 예측에서 기존 약물 재창출 모델들과 비교해 우수한 성능을 보였으며, 각 이종 관계정보를 따로 학습하여 결합한 결과보다 높은 성능을 보임으로써 메타 경로 재구축의 효과를 입증했다. PREDR는 이종 관계 재구축 과정을 기반으로, 정의된 메타 경로상에서 재창출된 약물의 반응 기전도 설명할 수 있다. 사례 연구에서 림프구성 백혈병 약물 예측 후보 중 최상위 약물에 대한 문헌조사 및 예측된 메타 경로상의 표적 유전자에 대한 문헌조사를 통해 효과를 검증했다.
