Part I. Brain somatic mutations in MTOR affecting aberrant brain developmentFocal malformations of cortical development (FMCDs) are major etiologies of pediatric intractable epilepsies exhibiting cortical dyslamination. Brain somatic mutations in MTOR have recently been identified as a major genetic cause of FMCDs. However, the molecular mechanism by which these mutations lead to cortical dyslamination remains poorly understood. Here, using patient tissue, genome-edited cells, and mouse models with brain somatic mutations in MTOR, I discovered that disruption of neuronal ciliogenesis by the mutations underlies cortical dyslamination in FMCDs. I found that abnormal accumulation of OFD1 at centriolar satellites due to perturbed autophagy was responsible for the defective neuronal ciliogenesis. Additionally, I found that disrupted neuronal ciliogenesis accounted for cortical dyslamination in FMCDs by compromising Wnt signals essential for neuronal polarization. Altogether, this study describes a molecular mechanism by which brain somatic mutations in MTOR contribute to the pathogenesis of cortical dyslamination in FMCDs.Part II. Brain somatic mutations in MTOR affecting aberrant neural circuit formation In the past, lots of studies in epilepsy have focused on electrical or chemoconvulsants. However, these models couldn’t sufficiently represent the pathophysiology of human epilepsy. FMCDs are highly associated with psychiatric symptoms. Through in utero electroporation in the embryonic mouse brain, epilepsy mice with brain somatic mutations have been modeled. Though behavioral deficits due to hyperactivation of MTOR signaling in conditional mice have been reported, the role of MTOR brain somatic mutation on behavioral phenotype was still elusive. Especially, whether these small population of mutated neurons can change neural circuit formation and, in turn, several behavioral abnormalities has not been explored. Through virus injection and optogenetical modulation, I found that brain somatic mutation in MTOR disrupts neural circuitry, which includes aberrant axonal projection and abnormal neuronal firing, resulting in behavioral abnormalities in FMCDs.
파트 1. 비정상 뇌발달에 영향을 미치는 엠토르 유전자의 체성유전변이에 관한 연구대뇌 피질 발달 장애 환자는 피질 이상 적층을 동반하며 소아 난치성 뇌전증의 주요한 병인이다. 최근 엠토르 유전자의 뇌 체성유전변이가 주요 유전적 원인임이 밝혀졌으나, 어떻게 이러한 유전변이가 피질 이상 적층을 일으키는지에 대한 분자 수준의 기전에 대한 이해는 부족했다. 이 연구에서는 신경세포의 일차 섬모 생성 기전의 결함이 피질 이상 적층의 원인임을 밝혔다. 나아가 세포 내 자가 포식 기전의 결함으로써 망가진 일차 섬모 생성이 신경 세포의 분극화에 중요한 윈트 신호 전달을 조절하지 못하여 피질 이상 적층이 일어남을 발견하였다.파트 2. 비정상 신경회로 형성에 영향을 미치는 엠토르 유전자의 체성유전변이에 관한 연구과거 대뇌 피질 발달 장애 질환에서 나타나는 여러 정신 의학적 증상이 어떠한 기전으로 일어나는지, 특히 엠토르 유전변이를 가진 적은 수의 신경세포가 어떻게 신경 회로 수준의 결함을 일으키고, 나아가 행동학적 변화를 일으키는지에 대해서는 연구된 바가 없었다. 이에 본 연구는 대뇌 피질 발달 장애 동물 모델을 이용하여 엠토르 유전 변이를 가진 신경세포가 어떠한 신경 회로 수준의 결함을 일으키고, 나아가 어떻게 정신 의학적 증상을 일으키는지에 대해 제시하고자 한다.
