Dementia is a collective name for progressive brain syndromes affecting memory, thinking, behavior, and emotion. Of more than 100 forms of dementia, Alzheimer's disease (AD) accounts for 60-70% of all cases. The development of AD is known to be strongly associated with the progressive accumulation of beta-amyloid plaques and neurofibrillary tangles (NFTs) of hyper-phosphorylated tau proteins in the brain.The deposition of accumulated beta-amyloid and neurofibrillary tangles causes the loss of synapses and neuronal cell death, leading to the loss of short-term memory, impaired reasoning, and language dysfunction. However, until recently, there were no effective disease-modifying treatments for Alzheimer's disease. Despite the recent approval of Aducanumab, the first disease-modifying drug for AD treatment, several controversial issues about the FDA decision persist since Aducanumab did not prove the effects of improved cognitive recognition and the delay of disease progression in the clinicaltrials. Accordingly, there should be a further investigation for developing therapeutic drugs for Alzheimer’s disease.The first page of Chapter 1 introduced the pathology of Alzheimer’s disease (AD), immunotherapies for AD treatment, and the first approved monoclonal antibody, Aducanumab. In chapter 2, I described the research on a novel chimeric fusion protein, αAβ-Gas6, by engineering Gas6 protein, a bridging molecule for the clearance of dead cells via TAM (Tyro3, Axl, and MerTK) receptors. I observed that αAβ-Gas6 induced the Aβ burden reduction without excessive inflammatory responses and demonstrated improved functional outcomes with substantially reduced synapse elimination in AD mice models. In chapter 3, I showed the concept of chimeric phagocytic receptor (CPR) that exhibited the redirection to Aβ and enhanced phagocytic function.Based on these findings, our research of inflammatory modulator and CPR-P cell therapy for AD treatment by engineering protein or phagocytes suggests potential therapeutic strategies and the extension of the immunotherapy field.
알츠하이머 질병은 퇴행성 신경 질환으로 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 치매 증상 중하나이다. 이질병의원인은아직완전히밝혀지지않았지만, 뇌안의베타 아밀로이드라고 불리는 단백질로 대부분 구성된 플라크 덩어리와 타우 단백질의 엉킴으로인한신경세포변형이주된원인중의하나로추측된다. 이러한신경 변성으로 인하여 초기에는 단기 기억 상실과, 새로운 정보 습득의 어려움들이 발생하며, 이 후, 점진적으로 병리가 악화되면서 결국에는 독립적인 일반 생활이 불가능해져 서서히 죽음에 이르는 질병이다. 2021 년 6 월, 최초의 수동성 면역 치료제이면서 질병 근원 치료제인 아두카누맙(아두헬름)이 승인되었으나, 인지능력의 향상 또는 질병의 속도를 완화한다는 임상 및 과학적 증거에 대한 불명확성 때문에 이 치료제의 승인에 대한 논란이 지속적으로 야기되고 있다. 이러한 논란에도 불구하고, 아두카누맙의 승인은 최초의 수동성 면역치료제로써, 후발주자 치료제들에 대한 활로를 만들어 주었고, 알츠하이머 질병 치료제 개발을 위한 사람들의 면역학적 접근방식에 대한 관심을 강하게 유발 하였다.1 장에서는 알츠하이머 질병의 발병 기작인 베타 아밀로이드와 타우와의 관계, 알츠하이머 치료에 대한 면역치료 관점에서의 접근 방법, 그리고 최초로 승인된 아두카누맙에 대한 배경지식을 간략하게 소개하였다.2 장에서는가스 6 단백질을엔지니어링하여새로운형태의포식작용유도제물질 제작과 알츠하이머 치료제로써의 효과를 기술 하였다. 이러한 새로운 형태의 포식 작용 물질은 아두카누맙과 같은 기존의 항체 치료제가 가지고 있는 부작용인 과도한 염증 작용을유발하지않으며, 알츠하이며질병모델마우스의뇌안에서상당한양의베타 아밀로이드가 감소됨을 보여주었다. 더불어, 이 치료제는 미세아교세포에 의한 과도한 시냅스 제거를 보호함과 동시에, 알츠하이머 질병 마우스 모델의 행동학적 개선도보여주었다. 따라서, 엔지니어링된 가스 6 단백질은 기존의 치료제 접근방식에서 벗어난 새로운 형태의 알츠하이머 치료제임을 보여주었다.3 장에서는 세포 공학 치료 요법을 이용한 알츠하이머 치료제 개발 연구에 대하여 기술 하였다. 기존의 암의 특정 항원을 인식하는 카이메릭 항원 수용체 T 세포의 배경지식을 바탕으로, 베타 아밀로이드에 특이적으로 작용하는 카이메릭 포식작용 수용체를 개발하였고, 이 수용체를 대식세포에 전달하여 베타 아밀로이드의 제거 효과가 향상됨을 보여주면서 알츠하이머 질병에 대한 세포 치료제의 가능성을 제시하였다. 단백질 공학과 세포 공학을 이용한 두가지 연구는 모두 새로운 형식의 치료제 개발 전략으로 제시되었으며, 다양한 형태의 독성 물질을 표적으로 하여 선택적 제거가 가능한 다목적 플랫폼임을 보여주었다. 이러한 형태의 치료제 플랫폼은 알츠하이머 질병 뿐만 아니라 다양한 퇴행성 신경질환 및 자가면역 질환에도 적용 될 수 있음을 시사한다
