The inactivation of phosphatase and tensin homolog (PTEN) and consequent hyperactivation of Akt not only elevated a chance for tumorigenesis, but also caused age-related macular degeneration (AMD)-like retinal degeneration by triggering degeneration of retinal pigment epithelium (RPE) in mice. The activated Akt in PTEN-inactivated RPE phosphorylates various cellular proteins, including the forkhead box O (FoxO) transcription factors, to induce a series of changes in the cell.In this study, we investigated roles of FoxO in RPE at downstream of Akt. The mice lacking FoxO1,3,4 genes specifically in RPE develop retinal degeneration in a delayed time course of that observed in Pten-cko mice. We discovered short-chain alcohol dehydrogenases (ADHs) that can convert retinol (ROL) to retinal aldehyde (RAL) are targets of FoxO and were significantly reduced in Pten- and FoxO-deficient RPE. The importance of retinoid metabolism regulated by PTEN-Akt-FOXO axis in RPE was proven by the inhibition of RPE degeneration in Pten-cko retina upon dietary restriction of ROL. Together, our study not only provides a mechanistic understanding to RPE degeneration, but it further disclosed a link between retinoid metabolism.
포스파타제와 텐신 동족체 (PTEN)가 비활성화되면 Akt가 활성화되면서 종양 형성의 기회를 높일 뿐 아니라 생쥐의 망막 색소 상피 (RPE)의 퇴화를 촉발하여 연령 관련 황반 변성 (AMD)과 유사한 망막 변성을 유발합니다. PTEN이 비활성화 된 RPE에서 활성화된 Akt는 포크 헤드 박스 O (FoxO) 전사 인자를 포함한 다양한 세포 단백질을 인산화 하여 비활성화 시키며 일련의 세포 변화를 유도합니다.이 연구에서 우리는 Akt의 하류 인자인 FoxO가 RPE에서 어떠 역할을 하는지 조사하였습니다. RPE에서 특이 적으로 FoxO1,3,4 유전자가 결여된 마우스 (FoxO-tko)는 RPE에서 특이 적으로 Pten이 결핍된 마우스 (Pten-cko)에서 관찰된 망막 변성과 유사한 표현형이, Pten-cko보다는 더 늦게, 나타납니다. 우리는 Pten 및 FoxO가 결핍된 RPE에서 FOXO의 표적이 되는 단쇄 알코올 탈 수소 효소 (ADH)가 현저하게 감소하는 것을 발견했습니다. ADH는 레티놀 (ROL)을 레티날 알데히드 (RAL)로 전환하는 효소로 레티노이드 대사과정에서 중요한 역할을 합니다. Pten-cko의 생쥐에게 ROL 섭취를 제한하고 과 FoxO-tko의 쥐에게는 ROL을 과량 섭취하게 하여 RPE에서 PTEN-Akt-FOXO 축에 의해 조절되는 레티노이드 대사의 중요성을 입증하였습니다. 우리의 연구는 RPE 퇴화 기작에 대한 이해를 돕고 이것이 레티노이드 대사와도 밀접한 연관성이 있음을 시사합니다.
