The aging brain shows a regional-specific decrease in synaptic number and plasticity. Among the various glial cells in the brain, astrocytes play an important role in regulating the number and function of synapses during development and adulthood, it has been hypothesized that changes in the function of astrocytes during aging may contribute to the increased vulnerability to cognitive impairment and degenerative neurological diseases. In this study, single-cell RNA-sequencing was performed with the hippocampus of 2-year-old mice, and as a result, I identified a new subtype of astrocytes that exhibits defective autophagy and morphology. I named these unique subtype of astrocytes AutoPhagy-Defective Astrocytes (APDAs). In these APDAs, autophagosomes were abnormally accumulated inside the swollen astrocytic processes, and protein trafficking and secretion were impaired. Interestingly, I found that reduced mTOR signaling pathway, proteasome activity, and lysosomal dysfunction in aged hippocampal astrocytes were critical factors for generating APDAs. APDAs exhibited impaired secretion of synaptogenic molecules by astrocytes and synapse elimination by astrocytic phagocytosis, suggesting that APDAs, unlike normal astrocytes, have lost the ability to maintain the number and homeostasis of synapses. Indeed, in the aged mouse hippocampi, excitatory synapses and dendritic spines close to APDAs were significantly reduced. Finally, I found that mouse models of Alzheimer’s disease showed a significantly accelerated increase in the generation of APDAs, suggesting that APDAs may act as a potential factor in synaptic pathology and cognitive impairment associated with aging and dementia.
노화된 뇌는 지역특이적으로 시냅스 숫자와 가소성이 감소되는 현상을 보인다. 뇌에 있는 여러 교세포 중에서 별아교세포는 발달과정과 성인기에서도 시냅스의 숫자와 기능을 조절하는데 중요한 역할을 하기 때문에, 노화과정에서 별아교세포가 가진 기능의 변화가 인지장애와 퇴행성 뇌신경질환에 대한 취약성이 증가하는 것에 기여할 것이라는 가설이 제기되어 왔다. 본 연구에서는 노령 쥐의 해마로 단일 세포 RNA-시퀀싱을 진행하였고, 그 결과 세포 내 자가포식작용에 결함이 있으며 형태가 정상과는 다른 새로운 유형의 별아교세포를 발견했다. 이러한 별아교세포를 자가포식작용 결함 별아교세포 (AutoPhagy-Defective Astrocytes, APDA)라고 명명하였다. APDA는 비정상적으로 부푼 가지 내부에 다수의 오토파고좀을 축적하고 있으며, 세포 내 단백질의 이동과 분비와 관련된 기능에 이상이 있었다. 또한, 해마의 별아교세포에서 노화가 진행됨에 따라 mTOR 신호전달체계와 프로테아좀 활성이 감소되었고, 리소좀의 기능에 문제가 있다는 것을 발견하였으며 이는 APDA의 발생에 주요인자로 작용할 수 있음을 제기하였다. APDA에서 시냅스 생성인자 분비능과 포식작용을 통한 시냅스 제거능이 손상되어 있었고, 이는 APDA가 정상적인 별아교세포와 달리 시냅스의 수와 항상성을 유지하는 능력을 상실했음을 시사한다. 결과적으로 노화된 쥐의 해마에서 APDA 근처의 흥분성 시냅스와 가지돌기가시의 수가 감소하였다. 마지막으로, 알츠하이머병 모델 쥐에서 야생형 쥐보다 더 어린 연령대에서부터 APDA를 발견할 수 있었고, 이는 APDA가 노화와 치매와 관련하여 시냅스 병리와 인지장애에 잠재적인 인자로서 작용할 수 있음을 시사한다.
