Colorectal cancer (CRC) is one of the malignant tumors with high mortality worldwide. MEK inhibitors have been developed as one of the targeted therapy for cancers with KRAS mutations, which are found in more than 40% of colorectal cancers, but there is a problem that there is a difference in responsiveness to drugs. This study found that there is a cell line showing intrinsic resistance to MEK inhibitors in CMS4 colorectal cancer, which is known to have the worst survival rate among molecular subtypes of colorectal cancer. Therefore, this study tried to find a combination target that can overcome the resistance to MEK inhibitors in CMS4 cell lines showing intrinsic resistance to MEK inhibitors through a systems biology approach. This study used biological data to analyze the characteristics of high levels of spleen tyrosine kinase (SYK) in cell lines with intrinsic resistance to MEK inhibitors and the significance of SYK as a combined target for MEK inhibitors. It was verified through cell experiments whether inhibition of SYK could overcome the intrinsic resistance to MEK inhibitors, and the mechanism for the effect of combined treatment with MEK inhibitor and SYK inhibitor was suggested at the protein level. These results predict that high levels of SYK in CMS4 colorectal cancer predict drug resistance of MEK inhibitors, and suggest a method for simultaneous inhibition of SYK as a combination therapy strategy to increase the drug effects of MEK inhibitors.
대장암은 전세계적으로 사망률이 높은 악성 종양이다. 대장암의 약 40% 이상에서 발견되는 KRAS 돌연변이를 가진 암에 대한 표적 치료 중 하나로, MEK 저해제가 개발되었지만 약물에 대한 반응성에 차이가 크다는 문제가 발생했다. 본 연구는 대장암의 분자적 하위 유형 중, 생존율이 가장 나쁘다고 알려진 CMS4 대장암에서 MEK 저해제에 대해 내재적 저항성을 보이는 세포주가 있다는 것을 발견하였다. 따라서 본 연구는 시스템생물학 접근법을 통해 CMS4 세포주 중에 MEK 저해제에 대한 내재적 저항성을 보이는 세포주에 대하여 MEK 저해제에 대한 저항성을 극복할 수 있는 병용 타겟을 찾고자 하였다. 본 연구는 생물학적 데이터를 활용하여 MEK 저해제에 대한 내재적 저항성을 가지는 세포주에서 비장 티로신 키나아제(SYK)의 수준이 높다는 특성과, SYK가 MEK 저해제에 대한 병용타겟으로의 유의성을 분석하였다. SYK의 억제가 MEK 저해제에 대한 내재적 저항성을 극복할 수 있는지 세포 실험을 통해 검증하였고, 단백질 수준에서 MEK 저해제와 SYK 저해제, 두 약물의 병용 처리 효과에 대한 메커니즘을 제시하였다. 이러한 결과들은 CMS4 대장암에서 SYK의 높은 수준이 MEK 저해제의 약물 저항성을 예측하고, MEK 저해제의 약물 효과를 높이기 위한 병용 치료 전략으로써 SYK를 동시 저해하는 방법을 제안한다.
