Colorectal cancer (CRC) is known to occur through the accumulation of sequential mutations over long periods of time. Because of the high incidence and mortality of CRC, the importance of early diagnosis and treatment has been highlighted. Therefore, it is essential to understand molecular regulatory mechanisms of tumorigenesis in the CRC. In this study, we attempted to identify a master regulator that reverts abnormal gene expression state in CRC to normal gene expression profile. To identify the master regulator of CRC, we reconstructed cancer-specific gene regulatory network (GRN) from CRC patients’ gene expression data. As a result of master regulator analysis (MRA) using GRN, we selected TEAD4 with increased gene expression level and protein activity in adenoma as the master regulator of tumorigenesis. We verified the effect of TEAD4 knockdown (KD) in APC-deleted human colonic epithelial cells (HCEC-1CT-A), a model of CRC development. The results showed that the gene expression profile of HCEC-1CT-A was transformed into normal HCEC-1CT by decreasing proliferation and inducing cell differentiation. However, TEAD4 alone only inhibits cell proliferation in CRC that additional mutations were accumulated. Therefore, in this paper, we suggest ELK1 as a combination target of reverting CRC to normal-like differentiated cells discovered through network analysis.
대장암은 오랜 시간 동안 순차적인 돌연변이의 누적을 통해 발생한다고 알려져 있다. 대장암의 높은 발병률과 사망률로 인해 조기 진단과 치료가 중요하기 때문에, 대장암의 암화를 유도하는 분자 조절 기전에 대한 연구의 필요성이 부각되었다. 본 연구에서는 대장암의 유전자 발현 변화를 정상으로 되돌릴 수 있는 핵심 조절자를 발굴하고자 하였다. 이를 위하여 대장암 환자의 유전자 발현을 기반으로 대장암 특이적인 유전자 조절 네트워크를 구축하여 대장암의 암화를 유도하는 핵심 조절자를 탐색하였다. 네트워크를 활용한 핵심 조절자 분석 결과, 초기 대장암 발생 단계인 선종에서 유전자 발현 정도와 전사 활성도가 증가한 TEAD4를 대장암의 암화를 유도하는 핵심조절자로 선정하였다. Adenomatous polyposis coli (APC) 가 결실된 대장암 발달 초기 모델 세포주에서 TEAD4를 억제한 결과, 세포 증식을 유도하는 MYC과 E2F1의 유전자 발현을 억제하고 세포 분화를 유도하는 KLF4의 유전자 발현을 증가시켜 초기 대장암 세포가 전사체 수준에서 정상화된 것을 실험을 통해 확인하였다. 그러나 추가적인 돌연변이가 누적된 대장암에서는 세포 증식만을 억제할 수 있기 때문에 네트워크 분석을 통하여 암화가 진행된 대장암의 분화를 유도하는 새로운 병용 치료 후보인 ELK1을 발굴하였다. 본 논문에서는 대장암 특이적인 유전자 조절 네트워크 분석을 통해 발굴한 핵심 조절자가 APC가 결실된 초기 대장암 세포에서 세포 증식과 분화 억제를 조절할 수 있음을 보이고, 나아가 추가 돌연변이가 발생한 대장암의 정상화에 적용할 수 있는 새로운 병용 타겟을 제시한다.
