Autophagy is a conserved catabolic mechanism involving the lysosomal degradation of disposable or harmful cytoplasmic materials. Although the roles of autophagy in the immune system have been widely studied, the functions of autophagy in CD4+ T cells are subset- and disease-specific. Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and lethal form of brain tumor in adults and is often diagnosed as grade-4 tumors according to the World Health Organization classifications. Chloroquine, an autophagy inhibitor, has been used in clinical trials for GBM patients. However, the underlying mechanism of how autophagy inhibition modulates tumor-infiltrating CD4+ T cells to orchestrate antitumor immune responses against GBM remains unclear. Here, I demonstrate that CD4+ T cell-specific Atg5-deficient mice have prolonged survival in a mouse model of GBM. Furthermore, these mice have decreased numbers of tumor-infiltrating Tregs and an increased proportion of tumor-infiltrating CD4+ T cells that express high levels of IFN-gamma. The status of CD4+ T cells is critical for modulating antitumor immune responses against GBM regarding CD8+ T-cell and NK-cell responses, macrophage polarization, and antigen presentation. Collectively, my data reveal that enhancing Th1-cell responses with defective Tregs is a promising novel therapeutic intervention for GBM immunotherapy. Therefore, GBM patients could benefit from an autophagy blockade that not only targets tumor cells but also strengthens antitumor immune responses by the CD4+ T-cell modulation.
오토파지는 진화적으로 보존된 이화작용의 메커니즘으로, 불필요하거나 해로운 세포 속 물질을 세포 소기관인 리소좀을 통해 분해하는 기작이다. 면역계에 대한 오토파지의 역할은 지금까지 많은 연구가 이루어졌으나, CD4+ T세포에 대한 오토파지의 역할은 소집단 특이적이고 질병 특이적인 특징이 있다. 한편, 교모세포종은 성인의 뇌종양 중에서 가장 흔하고 치명적인 형태로, WHO 암 분류체계상 4등급에 해당되는 질병이다. 이러한 교모세포종 환자를 치료하기 위해 오토파지 저해 약물인 클로로퀸에 대한 임상연구가 진행되어져 왔다. 하지만, 오토파지 저해 효과가 암에 침윤한 CD4+ T세포를 조절하여 교모세포종에 대한 항암 면역반응을 매개할지에 대한 연구는 미비한 실정이다. 따라서, 본 연구는 교모세포종 마우스 모델에서, CD4+ T세포 특이적 Atg5 단백질이 결핍되어 있는 마우스가 교모세포종에 대한 생존기간이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 해당 마우스의 암에 침윤한 조절 T세포 수가 감소한 것을 확인하였고, 인터페론 감마를 분비하는 CD4+ T세포의 비율이 증가해 있는 것을 확인하였다. 이러한 CD4+ T세포의 변화는 CD8+ T세포와 자연살해 세포 반응, 대식세포 분극화와 항원 제시 반응을 조절하여 교모세포종에 대한 항암 면역반응에 중요한 인자임을 확인하였다. 종합적으로, 본 연구는 조절 T세포가 저하된 상황에서 인터페론 감마를 분비하는 도움 T세포를 증진시키는 것이 교모세포종 면역치료에 있어서 유망한 치료 방안임을 밝힌 의의를 가지며, 따라서 교모세포종 환자가 오토파지 저해 약물 치료를 통해 암세포에 영향 끼칠 뿐만 아니라 CD4+ T세포 조절을 통해서도 항암 면역반응을 증진시키는 효과를 얻을 수 있다는 것을 보여주었다.
