Genome-scale metabolic models (GEM) play an important role in systems biology in understanding cell metabolism. GEM is a computer model that contains all biochemical reaction information involving metabolic genes in cells, and the activity of all biochemical reactions under various conditions can be predicted through optimization techniques. In particular, in the case of human metabolism, it becomes possible to build cell-specific GEMs by integrating omics data such as RNA-seq obtained from specific individuals or specific cells. In this thesis, we aim to predict drug targets in cancer-associated fibroblasts (CAFs) that can inhibit cancer proliferation by constructing cell-specific RNA-seq data-based GEMs, and further apply GEM to predict drug targets in COVID-19-infected patients that can inhibit the proliferation of coronavirus. CAFs are a major component of the tumor microenvironment (TME), which affects the progression, proliferation, and immune response of proximal cancer cells. Especially, interactions between CAFs and cancer cells via metabolites have profound effects on the metabolic reprogramming of cancer cells. To find out metabolites in CAF that can help control cancer growth, RNA-seq data was first used to build CAF-specific GEMs, and so-called metabolite-centered simulation was performed to evaluate the importance of each metabolite. In this study, a total of five CAF-specific GEMs were reconstructed, including breast cancer, colon cancer, skin cancer, lung cancer, and pancreatic cancer, and GEMs for normal fibroblasts derived from pancreas were also established to understand the common metabolic characteristics of CAF. Through a series of metabolite-based simulations, a total of 20 metabolites were predicted to be important for cancer suppression of CAF, and they will be subjected to 5 corresponding enzyme inhibitors for possible inhibition of cancer growth through CAFs. Meanwhile, in the study of coronavirus infections, patient-specific GEMs were constructed using RNA-seq data obtained from blood samples of 30 COVID-19-infected patients. Approaches and insights reaped from this study will be also helpful for predicting effective drug targets for other diseases that are associated with metabolism.
게놈 수준의 대사모델(genome-scale metabolic model, GEM)은 시스템 생물학에서 세포의 대사를 알아보는 데에 중요한 역할을 수행하고 있다. GEM은 세포 내 대사 관련 유전자들이 관여하는 모든 생화학 반응 정보를 담고 있는 컴퓨터 모델이며, 다양한 조건에서 모든 생화학 반응의 활성을 최적화 기법을 통해서 예측해 줄 수 있다. 특히 인체 대사의 경우, 특정 개인이나 특정 세포로부터 얻은 RNA-seq과 같은 오믹스 데이터를 통합하여, 세포 특이 GEM을 구축하는 것이 가능해진다. 본 학위연구에서는 세포 특이 RNA-seq 데이터 기반 세포 특이 GEM을 구축하여, 암 증식을 억제 할 수 있는 암 관련 섬유아세포 (cancer-associated fibroblast, CAF) 내 약물표적을 예측하는 것을 목표로 하였으며, 추가로 코로나바이러스의 증식을 억제할 수 있는 해당 감염 환자 내 약물표적 예측에도 적용하고자 하였다. CAF는 암세포의 진행, 증식 및 면역 반응에 영향을 미치는 종양 미세 환경의 주요 구성 요소이다. 특히, 대사물질을 통한 암 관련 섬유아세포와 암세포 간의 상호작용은 암세포의 대사 재프로그래밍에 지대한 영향을 미친다. 암의 성장을 제어하는 데에 도움을 줄 수 있는 CAF 내 대사물질을 알아보기 위해서, CAF RNA-seq 데이터를 이용하여, CAF 특이 GEM을 먼저 구축하고, 각 대사물질의 중요도를 평가할 수 있는 일명 대사물질 중심 시뮬레이션을 수행하였다. 본 연구에서는 유방암, 대장암, 피부암, 폐암 및 췌장암 등 총 5개의 CAF 특이 GEM을 구축하였으며, CAF의 공통된 대사 특징을 파악하고자, 췌장 유래 정상 섬유아세포에 대한 GEM도 구축하였다. 일련의 대사물질 기반 시뮬레이션을 통해서, 총 20개의 대사물질이 CAF의 암 억제를 위해 중요한 것으로 예측되었으며, 이들 20개의 대사물질에 대한 총 5개의 효소 억제제를 통해서, 그 암 억제 효과를 알아보고자 한다. 한편 코로나바이러스 감염증 연구에서는, 30명의 해당 바이러스 감염 환자의 혈액 샘플로부터 얻은 RNA-seq 데이터를 이용하여 환자 특이 GEM을 구축하였다. 본 연구는 암 또는 바이러스 감염증 외에도, 대사와 관련된 다양한 질병의 약물표적 예측에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
