Immunogenic cell death (ICD) has emerged as a promising approach to cancer immunotherapy. The ICD provokes cancer cell death and simultaneously makes cancer cells release damage-associated molecular pattern (DAMP) signals. To induce enhanced level of ICD, endoplasmic reticulum (ER) stress and reactive oxygen species (ROS) generation of damaged cancer cells are pivotal. Excessive released ROS react with glutathione (GSH) and are involved in various cell death mechanisms. Recently thiazole core of many drugs gained considerable interest because of its antiproliferative activity such as DNA fragmentation, mitochondrial dysfunction, cell cycle arrest, and inhibition of proteasome activity. We developed and synthesized positive charged cell penetrating polypeptide which of side chains are modified with thiazole, a five membered sulphur and nitrogen containing ring, structure (NSP). It can easily penetrate cellular membrane not only because of its alpha helical structure itself, but also through endo-lysosomal escape. It can simultaneously provoke significant ROS production and ER stress, resulting in enhanced DAMP signals. Depending on the concentration, the GSH activity decreased and the degree of DNA fragmentation was significantly changed, which led cell death pathway to be switched from apoptosis to necroptosis at higher concentration. In this study, we confirmed the possibility of NSP as a promising ICD inducer that can be used while varying the concentration according to the environment for cancer immunotherapy.
면역원성 암세포 사멸은 면역항암 요법에 대한 유망한 접근 방식 으로 떠오르고 있다. 면역원성 암세포 사멸은 암세포 사멸을 유도함과 동시에 암세포가 여러 손상 연관 분자 유형을 방출 하도록 한다. 이를 효과적으로 유도하기 위해서, 손상된 암세포의 소포체 스트레스와 활성산소의 발생은 중요한 역할을 한다. 과도하게 방출된 활성산소는 세포 내 글루타티온과 반응하며 여러 세포 사멸 경로에 영향을 미친다. 최근 여러 약물의 싸이아졸 구조는 DNA 단편화, 미토콘드리아 막 불안정화, 세포주기 고착, 그리고 프로테아좀 활성의 억제 등과 같은 항 증식 능력으로 인해 각광받고 있다. 우리는 곁가지에 황과 질소를 포함하는 5각형 구조의 싸이아졸 고리가 추가된 양전하성 폴리펩타이드를 개발했다. 해당 폴리펩타이드는 알파 나선 구조 자체의 특이성으로 세포막을 쉽게 통과할 뿐만 아니라 엔도리소좀을 통해 세포 내로 투과될 수 있다. 폴리펩타이드는 소포체 스트레스와 활성산소의 발생을 동시에 유발할 수 있으며, 이를 통해 손상 연관 분자 유형의 방출을 향상시킬 수 있다. 농도에 따라 글루타티온의 활성은 감소하였고 DNA 단편화의 정도는 유의미하게 변화하였으며, 이는 높은 농도에서 세포사멸 경로가 바뀌게 되는 결과를 초래하였다. 본 연구에서 우리는 싸이아졸 구조를 갖는 폴리펩타이드가 항암 면역요법에서 환경에 따라 농도를 다양하게 변화시킬 수 있는 유망한 면역원성 암세포 사멸 유도체로써 가능성을 확인하였다.
