ANK2 is a neuronal scaffolding protein strongly implicated in autism spectrum disorder (ASD) and epilepsy, but the underlying mechanism is unknown. Here, we report that mice with homozygous Ank2 knockout restricted to excitatory cortical and hippocampal neurons (Emx1-Cre;Ank2fl/fl (cKO) mice) show spontaneous seizure that leads to sudden death around juvenile stages. These mice show abnormally increased firing rate and excitability in somatosensory cortical pyramidal neurons. These changes also accompany decreases in the levels of Kv7.2 and Kv7.3 voltage-gated potassium channels. Kv7.2/3 activation improves neuronal excitability and mAHP in the mutant mice. These results suggest that suppressed potassium channel activity and enhanced neuronal excitability contribute to cortical hyperactivity and seizure-induced juvenile death in Ank2-mutant mice.
ANK2는 신경세포의 스케폴딩 단백질 중 하나로서, 자폐증과 간질에 깊이 연관되어 있으나 자세한 기제는 아직 밝혀지지 않았다. 우리는 이 연구에서 Ank2 유전자를 피질과 해마의 흥분성 신경세포에서만 특이적으로 제거된 돌연변이 생쥐를 제작했고, 이 돌연변이 생쥐가 유년시기부터 자발적인 발작을 일으킨다는 것과, 이로 인해 갑자기 죽음에 이른 다는 것을 확인했다. 추가 연구를 통해 우리는 이 돌연변이 생쥐의 체성감각피질 pyramidal 신경세포에서 흥분성이 증가해 있으며, Kv7.2 와 Kv7.3 단백질의 양이 줄어들어 있음을 밝혔다. 끝으로 우린 이 돌연변이 쥐의 Kv7.2와 Kv7.3의 활성을 증가시켜 줌으로써, 이전에 나타난 신경세포의 흥분성과 mAHP를 개선시켰다. 이러한 연구 결과는 포타슘 채널의 활성 감소와 증가한 신경세포의 흥분성이 Ank2 돌연변이 생쥐에서 보여지는 과잉 활동과 발작으로 인한 유년기의 죽음에 기여한다는 것을 보여준다.
