Childhood neglect and abuse are strongly associated with the development of mental disorders, where abnormal neural circuits and synapse loss are observed. However, it is unknown how the circuit and synapse pathology are initiated by childhood stressful events. In this study, I identified the stress hormone as a strong inducer for astrocyte-mediated synapse phagocytosis. Through in vitro and in vivo experiments, I showed that the stress hormone significantly increases the astrocytic expression of Mertk, one of the TAM phagocytic receptors, through glucocorticoid receptor (GR)-mediated transcriptional activation. Increasing the levels of stress hormone in postnatal mice through Early Social Deprivation (ESD) resulted in specific activation of GR-MERTK pathway as well as lysosomal activities in astrocytes, but not in microglia. Moreover, the excitatory synaptic density in various bran regions including somatosensory and frontal cortex was significantly reduced in ESD mice along with the significant increase in the amount of astrocytic engulfment of excitatory synapses originated from GABAergic neurons, which resulted in excitatory and inhibitory balance. Remarkably, I found that the loss of excitatory synapses and behavior symptoms found in ESD mice were substantially prevented by ablating either GR or MERTK specifically from astrocytes. Thus, this work reveals that the stress hormone activates excessive excitatory synapse elimination by astrocytic GR-MERTK pathway during early postnatal development, and that this event is sufficient in evoking mental disorder-like behaviors in mice, suggesting astrocytic GR-MERTK pathway as a new therapeutic target for treating the stress-induced brain disorders.
아동 방치 또는 학대에 의해 유발되는 정신질환의 발명은 그 매커니즘이 불분명하다. 또한 정신질환자의 뇌 안 시냅스 수는 정상인의 시냅스 수와 다른데 그 메커니즘 또한 불분명하다. 따라서 본 연구는 별아교세포의 시냅스 포식 작용이 정신질환을 야기할 수 있는지 알아보기 위해 약물 스크리닝을 진행하였고, 스트레스 호르몬이 별아교세포에 의한 시냅스 포식작용을 과도하게 증가시킴을 확인하였다. 또한 본 연구의 in vitro, in vivo, 그리고 대뇌피질 오가노이드 실험을 통해 스트레스 호르몬이 별아교세포의 글루코코르티코이드 리셉터 (GR)에 작용하여 TAM 포식 리셉터의 하나인 Mertk의 발현을 증가시킴을 확인하였다. 생애 초기 스트레스 마우스 모델을 이용하여 아동기의 쥐에 스트레스를 유도함으로써 뇌 안에서 GR-MERTK pathway가 별아교세포 특이적으로 활성화됨을 확인하였다. 또한 생애 초기 스트레스 마우스 모델에서 흥분성 후시냅스 밀도가 대뇌 피질영역에서 감소한 것을 확인하였으며, 이는 별아교세포에 의한 GABAergic 뉴런의 후시냅스 포식이 증가함에 따른 것임을 확인하였다. 놀랍게도, 생애 초기 스트레스에 의해 유발된 흥분성 시냅스 감소, 비정상적 신경망 활성도, 그리고 행동학적 증상들이 별아교세포 특이적으로 GR 또는 MERTK를 제거하였을 때 발생하지 않았다. 따라서 본 연구는 스트레스 호르몬에 의한 별아교세포의 GR-MERTK pathway의 활성화가 쥐의 비정상적 행동을 유발하는 원인으로, 스트레스에 의해 발병하는 뇌 질환 치료의 치료제로써 GR 또는 MERTK의 가능성을 제시한다.
