Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) associated with type 2 diabetes more easily progresses toward severe forms of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis, and the underlying mechanism is under active investigation. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2), the most significant type 2 diabetes susceptibility gene, is one of the factors that exerts the genetic signals associated with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, the role of TCF7L2 deficiency in hepatic lipid metabolism is poorly defined. Here, we established the role of TCF7L2 in hepatic lipid metabolism. First, We found that TCF7L2 expression decreased in the liver samples of patients with NAFLD/NASH. Based on the major risk factors of NAFLD development, Liver-specific TCF7L2 knockout (Alb-Cre; TCF7L2f/f ) mice were subjected to a high-fat diet (HFD) providing fatty acids (FAs) and refeeding/high-carbohydrate diet (HCD) stimulating de novo lipogenesis. Under HFD conditions, Alb-Cre; TCF7L2f/f mice exhibited impaired glucose tolerance and insulin tolerance, but no significant changes in hepatic TG levels. On the other hand, under normal chow (NC)- and high-carbohydrate (HC)- refeeding for stimulating DNL, loss of hepatic TCF7L2 promoted expression of lipogenic genes and hepatic TG accumulation in a carbohydrate loading time- and amount- dependent manner. Indeed, the absence of hepatic TCF7L2 aggravated liver steatosis and elevated ALT levels by preferentially metabolizing HC than HF in 22 weeks of diet-induced NAFLD/NASH models. In addition, Alb-Cre;TCF7L2f/f mice fed a HCD for 22 weeks impaired glucose and insulin tolerance and impeded hepatic insulin signaling. In mice, TCF7L2 is a potential regulator of NAFLD associated with dietary carbohydrates and diabetes. Loss of hepatic TCF7L2 contributes to liver steatosis by preferentially metabolizing carbohydrates, which results from increased DNL. Our finding will provide a better understanding of NAFLD associated with dietary carbohydrates and diabetes.
비알코올성 지방간 (NAFLD)은 제2형 당뇨병과 연관성이 있는 질환으로, 비알코올성 지방간염 (NASH) 및 간 섬유화증 (fibrosis)등의 심각한 질환으로 진행될 수 있는 질환입니다. 제2형 당뇨병 감수성 유전자인 Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2)는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)과 관련된 유전 신호를 나타내는 인자 중 하나이지만, TCF7L2가 간 지질 대사에서 어떠한 역할을 하는지에 대해서는 명확히 보고된 바가 없습니다. 본 연구에서는 NAFLD/NASH 환자의 간 조직에서 TCF7L2 발현이 감소하는 것을 발견하였으며, 간 지질 대사에서 TCF7L2의 명확한 역할을 알아보기 위해, 간 특이적 TCF7L2 결핍 (Alb-Cre; TCF7L2f/f) 마우스를 제작하였습니다. NAFLD 발병의 주요 원인인 식이요소에 기반하여, 간 특이적 TCF7L2 결핍 (Alb-Cre; TCF7L2f/f) 마우스에 지방산(Fatty acid, FA)을 제공해주는 고지방식이 (high-fat diet, HFD)와 간 내 지방생합성을 유도하는 재급식(Refeeding) 및 고탄수화물식이(high-carbohydrate diet, HCD)를 수행하였습니다. 고지방식이를 수행한 간 특이적 TCF7L2 결핍 마우스 (Alb-Cre; TCF7L2f/f)는 내당능 장애와 인슐린 내성을 나타내었지만, 간 내 지방축적에서는 유의한 변화가 없었습니다. 반면에, 지방생합성을 유도하기 위한 조건인 일반식이 재급식 및 고탄수화물식이 재급식을 수행하였을 때, 간 특이적 TCF7L2 결핍 마우스 (Alb-Cre; TCF7L2f/f)에서 탄수화물 식이시간 및 탄수화물 함량에 따라 지방 생성 유전자의 발현이 증가하였고 간 내 지방이 더욱 축적되었습니다. 다음으로 22주 동안 고지방식이와 고탄수화물 식이를 동시에 진행한 조건에서는 간 내 TCF7L2 결손에 의해 지방보다 탄수화물을 우선적으로 대사하여, 고탄수화물 식이를 먹은 간 특이적 TCF7L2 결핍 마우스 (Alb-Cre; TCF7L2f/f)에서 간 지방증이 악화되고 염증 반응 및 ALT 수치가 상승하였습니다. 또한, 내당능 장애와 인슐린 내성을 나타냈고 간 내의 인슐린 신호전달이 약화되었습니다. 마우스 모델을 통해 간 내 TCF7L2의 결핍 시, 지방생합성 경로가 활성화되어 탄수화물을 우선적으로 대사함으로써 지방으로 저장되게 하고 이는 결국 지방간을 유도함을 확인하였습니다. 따라서 본 연구에서는 TCF7L2는 고탄수화물 식이에 의한 비알코올성 지방간 (NAFLD)의 중요한 조절인 자임을 규명하였습니다.
