Alzheimer’s disease is a progressive neurodegeneration disease that accounts for about 80% of dementia. Since the disease was first defined in 1906, numerous drug development studies have been conducted to treat Alzheimer’s disease, but drug development trials have not been suggested clear answers. Alzheimer’s disease develops and progresses through complex interactions inside and outside of cells, and this complexity makes it difficult to develop disease-modifying drugs. To identify disease-modifying drug targets based on the understanding of the molecular regulatory mechanisms of cells related to Alzheimer’s disease, a system-level approach is required which can consider several factors simultaneously. In this study, I explored the disease-modifying drug targets through systems biological analysis of Alzheimer’s disease neurons. I constructed a neuronal molecular regulatory network model of Alzheimer’s disease by integrating literature information, and suggesting single drug targets and combinatorial drug targets based on molecular mechanisms through simulation analysis considering the nonlinear dynamics of the network model. Furthermore, for efficient and feasible drug target search in large-scale network models, I developed a linear approximation model that can predict perturbation effects by linearly approximating the nonlinearity model and proposed drug target candidates using it in the Alzheimer’s disease neuronal molecular network model. The studies conducted in this thesis represented the necessity for identifying disease-modifying drug targets based on dynamic simulation analysis with considering Alzheimer’s disease neurons as a system and is expected to provide a basis for the development of a patient-specific drug target identifying platform.
알츠하이머병은 치매의 대부분을 차지하는 신경퇴행성 질환이다. 1906년 처음으로 알츠하이머병이 정의된 뒤 알츠하이머병의 치료를 위해 수많은 약물 개발 연구가 되어왔으나, FDA 승인을 받은 약물은 증상 완화 약물 5건, 조건부 승인을 받은 질병 치료 약물 1건으로 치료 약물 개발에 어려움을 겪고 있다. 알츠하이머병은 세포 내외의 복잡한 상호작용을 통해 발병 및 진행되며, 이러한 특성은 치료 약물 개발을 어렵게 한다. 여러 요소가 동시에 작용하는 복잡계 질환인 알츠하이머병의 분자조절 기전을 이해하고 질병 치료 약물을 개발하기 위해서는 시스템 차원에서 접근해야 할 필요가 있다. 본 학위논문에서는 알츠하이머병 뉴런에 대한 시스템생물학 분석을 통해 치료 약물 타겟을 탐색하였다. 문헌 정보를 집대성하여 알츠하이머병 뉴런 내 분자조절 네트워크 모델을 구축하고, 네트워크 모델의 비선형 동역학 특성을 고려한 시뮬레이션 분석을 통해 분자 기전을 기반으로 한 단일 약물 타겟과 병용 약물 타겟을 제안하였다. 또한, 대규모 네트워크 모델에서 효율적인 약물 타겟 탐색을 위해, 비선형성 모델을 선형 근사화 하여 섭동 효과를 예측할 수 있는 선형 근사화 모델을 개발하고 이를 알츠하이머병 뉴런 네트워크 모델에 활용하여 약물 타겟 후보를 제안하였다. 본 학위논문에서 수행한 분석은 알츠하이머병 뉴런을 하나의 시스템으로 간주하고 분석함으로써 동역학 시뮬레이션 분석을 기반으로 하는 약물 타겟 탐색 과정의 필요성을 제시하였으며, 환자별 유전적 위험요인을 고려한 환자 맞춤형 약물 타겟 제안 플랫폼 개발에 초석을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
