Immunogenic cell death (ICD) has been emerging as a new aspect of cancer therapy. In order to induce effective ICD, high levels of the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) are required. For inducing ICD most effectively, stress induction in endoplasmic reticulum (ER) and generation of reactive oxygen species in the of cancer cells plays a pivotal role. However, depending on the drug, ER stress induction or reactive oxygen species production may occur independently, which reduces the degree of immunogenic cell death. In addition, in the case of representative anticancer drugs, such as doxorubicin and camptothecin, the limitations of drug delivery in the body due to hydrophobicity are also clear. In this study, we developed a mitochondrial destabilizing polypeptide (MDP) which of side branches was modified with mitochondrial targetable chemical group. This polypeptide has a permanent positive charge on the side branches, which provides amphiphilicity to the polypeptide and induces mitochondrial membrane instability due to its membrane permeability through the alpha helix structure. Through these properties, it was confirmed that the MDPs can induce mitochondrial ROS and calcium ion release, and simultaneously cause intracellular ER stress and ROS production. We confirmed the inducing of ICD through the release of various DAMPs by MDPs were confirmed. This study suggested that developed novel polypeptides, MDPs, can be used as a novel anticancer agent that can be used independently on a drug delivery platform, and at the same time, and it is expected the possibility of overcoming immunosuppressive tumor microenvironment.
면역원성 세포 사멸은 암 치료의 새로운 패러다임으로 떠오르고 있다. 면역원성 세포 사멸을 위해서는 높은 수준의 손상 연관 분자유형의 신호의 방출이 필요하다. 이를 유발하기 위해서는 암세포 소포체의 스트레스 유도 또는 활성산소 생성이 중추적인 역할을 한다. 그러나 약물에 따라 소포체 스트레스 유도 또는 활성산소 생성이 독립적으로 발생하기도 하며 이는 면역원성 세포 사멸의 정도를 감소시킨다. 또한 독소루비신과 캄토테신 같은 항암 약물의 경우 소수성으로 인하여 약물 전달의 한계도 분명하다. 이 연구에서 우리는 미토콘드리아 표적 가능한 화학기를 세포 막 투과성 폴리펩타이드의 곁가지에 결합시킨 폴리펩타이드를 개발했다. 이 폴리펩타이드 곁가지의 영구 양전하는 양친매성과 알파 나선 구조로 막 투과성을 지니게 하여 미토콘드리아 막 불안정화를 유발한다. 이를 통해 폴리펩타이드가 미토콘드리아 활성산소 및 칼슘 이온 방출 및 소포체 스트레스, 활성산소를 유발할 수 있음을 확인했다. 또한 폴리펩타이드에 의해 다양한 손상 연관 분자유형의 방출로 효과적인 면역원성 세포 사멸의 유도를 검증했다. 본 연구를 통해 개발한 폴리펩타이드는 자체적으로 세포내 전달이 가능한, 약물 전달 플랫폼에 독립적으로 활용함과 동시에 면역 억제 암 미세환경을 극복할 수 있는 가능성도 제시할 수 있다.
