The most important clinical challenge in the treatment of breast cancer is the prevention of recurrence in early breast cancer patients. Receptor status-based patient stratification, gene expression-based recurrence risk pre-diction, and additional chemotherapy, which are currently being used as standard treatment in clinical practice, are only available in some patient groups and cannot even explain the heterogeneity of patient responses. This study hypothesized that the heterogeneity of these patient responses is due to the mechanism-specific sub-groups present in breast cancer patients, and developed a methodology to detect recurrence by specifically recognizing these mechanism-specific subgroups. The study consists of three parts; construction of a breast cancer-specific marker database (BRCA-KB), construction of a breast cancer gene expression database (BRCA-GEX), and construction of SynBI-Marker, a pipeline to optimize disease mechanism subgroup-specific classifi-cation model. BRCA-KB is a marker-mechanism association database for each breast cancer mechanism that was not provided in the existing marker databases. As a result of evaluating the marker-mechanism relationship built in the database through gene recovery tests using the marker prioritization algorithm, each gene showed high support in terms of similarity between biological networks and functional groups. Based on the relation-ship, a new marker-mechanism association was inferred and verified through literature survey, confirming that the relationship between the marker and the mechanism in the context of cancer is supported. BRCA-GEX is the database that provides the most comprehensive gene expression of the breast cancer databases proposed to date. It features pre-processing using a consistent pipeline and reconfirmation of patient clinical information through literature survey. Since the gene expression data related to breast cancer recurrence is provided in the database for each cohort, it is possible to discover and verify breast cancer recurrence markers in various condi-tions. The SynBI-Marker is a pipeline for optimizing the maximum probability ensemble model of specific discriminant markers for subgroups of disease mechanisms. It consists of four parts: prioritization of markers, optimization of marker sets, final ensemble model construction and disease mechanism annotation. By apply-ing the pipeline to the problem of predicting breast cancer recurrence in a specific cohort provided by BRCA-GEX in the mechanism marker feature space derived from BRCA-KB, we were able to obtain superior discrimi-nant performance compared to existing breast cancer recurrence markers. In conclusion, the BRCA-KB, BRCA-GEX, and SynBI-Marker Pipeline built through this study were able to discover specific patient groups for breast cancer recurrence mechanisms and to establish a mechanism identification model with better classifica-tion performance. This system can be used as a methodology to derive markers of good performance with better interpretability and can be extended to other diseases.
유방암 환자 치료에서 가장 중요한 임상 과제는 초기 유방암 환자의 재발 방지이다. 현재 표준치료로 임상에서 사용중인 수용체 상태기반 환자 세분화, 유전자 발현 기반 임상 위험 예측 및 추가적인 화학치료는 일부 환자군에서만 활용 가능하며, 이마저도 환자의 반응 이질성을 설명하지 못하고 있다. 본 연구에서는 이러한 환자반응의 이질성이 유방암 환자 내에 존재하는 기전 특이적 아형에 의해 발생한다는 가설을 두고, 이러한 기전 특이적 아형을 특이적으로 인식하여 재발여부를 판별할 수 있는 방법론을 개발하였다. 본 연구는 유방암 특이적 마커 데이터베이스인 BRCA-KB 구축, 유방암 유전자 발현 데이터베이스인 BRCA-GEX의 구축, 그리고 질병기전 하위그룹 특이적 판별마커 최적화 파이프라인 SynBI-Marker로 구성된다. 먼저 유방암 특이적 마커 데이터베이스인 BRCA-KB는 기존 마커 데이터베이스에서 제공하지 못했던 유방암 맥락 특이적 마커-기전 관계 데이터베이스로, 해당 데이터베이스에서 구축한 마커-기전 관계를 마커 우선순위화 알고리즘을 이용, Gene Recovery Test를 통해 평가한 결과 생물학적 네트워크 및 기능군 유사성 측면에서 높은 지지도를 보였다. 해당 관계를 기반으로 신규 마커-기전 관계를 추론하고 이를 문헌 검색을 통해 검증해 본 결과, 암 context에서 해당 마커와 기전의 관계가 지지되는 것을 확인하였다. BRCA-GEX는 현재까지 제안된 유방암 유전자 발현 데이터베이스 가운데 가장 완전하게 기존 발표된 발현을 제공하는 데이터베이스로, 일관된 pipeline을 이용한 전처리, 환자 임상 정보의 이중 검증을 그 특징으로 한다. 해당 데이터베이스는 유방암 재발 관련 유전자 발현 데이터들을 cohort별로 정리하여 제공하고 있기 때문에 다양한 상황에서의 유방암 재발 마커 발굴 및 검증이 가능하다. SynBI-Marker 파이프라인은 질병기전 하위그룹 특이적 판별마커 최대 확률 앙상블 모델 최적화 파이프라인으로, 마커 우선순위화, 마커셋 최적화, 마커셋 선택 및 최종 앙상블 판별모델 구축, 마커셋 질병 기전 Annotation의 4단계로 구성되어 있다. BRCA-KB에서 도출한 기전마커 특성 공간에서 BRCA-GEX에서 제공되는 특정 cohort의 유방암 재발 예측 문제에 해당 파이프라인을 적용해 보았을 때, 기존 유방암 재발 판별 마커 대비 우수한 판별성능을 얻을 수 있었고, 각 기전마커셋에서 높은 확률로 올바르게 판별되는 환자군을 도출할 수 있었다. 결과적으로, 이 연구를 통해 구축된 BRCA-KB, BRCA-GEX, SynBI-Marker Pipeline은 유방암 재발 기전 특이적 환자군의 발굴 및 기전 판별모델의 구축을 가능하게 하였으며, 재발 판별 성능의 향상이 가능하게 하였다. 이러한 시스템은 다른 질병에서도 확장 가능하며, 기전적으로 설명 가능한, 성능이 우수한 마커를 도출하는 방법론으로서 활용될 수 있을 것이다.
