The outgrowth of clones not expressing tumor antigens is a well-known immune evasion mechanism of cancer. Here, we defined constitutive and facultative neoantigens according to the essentiality of the function and expression of their corresponding genes. Constitutive neoantigens are essentially expressed for tumour growth even under immune selection and expected to be derived from genes with high fitness effects as quantified by loss-of-function screening or low degrees of intratumoral heterogeneity as measured by single-cell expression analysis. Multiple cohorts across various cancer types (n=2514) consistently revealed the influence of these gene-level properties on clinical responses to checkpoint blockade. The pretherapy load of and in-therapy reduction in constitutive neoantigens contributed to the clinical benefit. In contrast, poor clinical responses implied immune evasion with an increase in the clonal frequency of facultative neoantigens and a decrease in the expression of dispensable genes. Notably, basal expression levels were irrelevant to the clinical validity of the corresponding neoantigens. These findings were further supported by data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) samples (n=2113). Therefore, immune evasion may be minimized by steering antitumor immune responses toward neoantigens from essential genes.
종양 항원의 발현을 저해시켜 암세포가 증식하는 것은 잘 알려진 암의 면역 회피 메커니즘이다. 본 연구에서는 신생항원을 발현시키는 유전자의 기능적 필수성과 발현 정도에 따라 항시적 신생항원과 가변적 신생항원으로 정의하였다. 항시적 신생항원은 면역 선택 과정 하에서도 암 성장에 필수적으로 발현되는데, 이는 기능 상실 스크리닝 실험으로 정량화할 수 있는 적합성 효과가 높거나 단일 세포 발현 분석에 의해 측정된 종양 내 이질성 정도가 낮은 유전자로부터 유래될 것이다. 이러한 유전자 특성이 다양한 암 유형에 걸친 2514명 환자 코호트에서 면역관문억제제에 대한 임상 반응에 미치는 영향을 밝혔다. 항시적 신생항원의 치료 전 부하 및 치료 중 감소가 좋은 예후에 기여하였으며, 가변적 신생항원을 발현하는 암세포 빈도의 증가 및 가변적 유전자의 발현 감소는 면역 회피를 유도하여 나쁜 예후가 나타나도록 하였다. 특히, 유전자의 기저 발현 정도는 해당 신생항원의 임상적 유효성과 관련이 없었다. 해당 결과는 2113명의 암유전체 지도 (The Cancer Genome Atlas) 데이터에 의해 추가로 증명되었다. 결론적으로, 본 연구 결과를 통해 필수 유전자의 신생항원에 대한 항종양 면역 반응을 조정함으로써 면역 회피를 최소화할 수 있다는 것을 보여주었다.
