Lymphangiogenesis, the development of lymphatic vessels, involves in the transportation of interstitial tissue fluid, supervision of natural defensive immune cells, and lipid absorption; however, this can be aggravated during the inflammatory disease and tumor metastasis. Additionally, lymphangiogenesis is critically regulated by vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) and Prospero-related homeobox-1 (Prox1). Prox1 is an identified downstream target of the p50 dependent NF-kB signaling to regulate VEGFR-3 expression. However, the key molecule to regulate Prox1 expression in NF-kB signaling during lymphatic development is still unknown. Therefore, in this study, we explored the pivotal role of IKKβ, a catalytic subunit and key regulator of NF-kB signaling. Here we show that lymphatic vessel-specific deletion of IKKβ leads to subcutaneous edema, disrupted lymphatic plexus patterning, and restricted lymphatic sprouting at E15.5 in mouse embryos. Deletion of IKKβ postnatally induced defects in lymphatic valve maturation and maintenance. Notably, IKKβ downregulates Prox1 expression, and the LECs junctions are impaired during development. Moreover, mature lymphatic vessels are also dependent on IKKβ/NF-kB signaling. IKKβ depletion debilitated pathological lymphangiogenesis in the matured mouse cornea. Our findings demonstrate that IKKβ is a molecular switch, which regulates Prox1 expression and ultimately governs remodeling of lymphatic vessel (LV) patterning, lymphatic valve maintenance, and mature lymphatic functions.
림프관신생과정은 조직액의 흡수, 면역 세포의 관리, 지질 흡수와 같은 다양한 기능에 관여한다. 그렇지만 이러한 정상적인 기능들은 염증 질환과 종양 전이 과정에서 저하될 수 있다. 이러한 림프관신생과정은 혈관내피세포성장인자수용체3(VEGFR3)과 전사인자 Prox1에 의해 결정적으로 조절된다. Prox1은 p50 의존적 NF-kB 신호전달의 하위 대상이며 VEGFR3의 발현을 조절한다. 그러나 림프관 발생과정에서 NF-kB 신호전달계 상의 Prox1 발현 핵심 조절자는 여전히 알려지지 않았다. 따라서 이번 연구를 통해 조효소이자 NF-kB 신호전달계의 핵심인자인 IKKβ의 중심적인 기능을 탐구하고자 하였다. 림프관 특이적 IKKβ의 결실은 피하부종, 림프 조직의 파괴, 제한된 림프관의 출아 등의 표현형의 수정 후 15.5일된 마우스 배아에서 나타내었다. 출산 후 림프관 특이적 IKKβ 녹아웃은 림프관 판막의 성숙과 유지에 문제를 일으켰다. 특히 IKKβ는 Prox1의 발현을 저하시키고 발생과정에서 림프관내피세포의 연접을 손상시켰다. 성숙한 림프관들 또한 IKKβ/NF-kB 신호에 의존적이었다. 특히 IKKβ 결실은 성숙한 마우스 각막에서 병리적 림프관신생과정을 악화시켰다. 이번 연구는 IKKβ가 Prox1의 발현을 조절하고 궁극적으로 림프관의 변형, 판막 유지, 기능 유지 등에 있어 중요한 분자적 조절자라는 것을 나타낸다.
