Mitochondria play diverse roles in metabolism, development, and disease. To carry out these diverse roles, mitochondrial dynamics, ultrastructure, proteomes and their regulation differ depending on tissue and cell types. Brown adipose tissue mitochondria carry out their unique function of generating heat through uncoupled respiration. The key to thermogenic mitochondria is the presence of Uncoupling protein 1 (Ucp1) which is expressed at high levels specifically in the brown adipocyte. Ucp1 facilitates proton leakage in the inner membrane of mitochondria to mediate heat generation in the brown adipocyte. However, other mitochondrial factors may be required for optimal thermogenic capacity of brown adipocyte mitochondria. Several mitochondrial proteins are suggested as cold-inducible factors in the brown adipose tissue, but most of the candidates are uncharacterized. Here we show that LETM1 domain-containing protein 1 (Letmd1) is required for cold-stimulated respiration of brown adipose tissue. Letmd1 knockout mice have impaired OXPHOS complex formation followed by dysfunction of heat generation during cold exposure. Biotin-phenol proximity labeling technique reveals that Letmd1 is a mitochondrial matrix protein, and mitochondrial ultrastructure of Letmd1-deficient brown adipocyte is highly disorganized. Mechanistically, Letmd1 contributes to the formation of oxidative phosphorylation (OXPHOS) complex through interaction with the mitochondrial ribosomal protein L39 (Mrpl39) at the inner membrane of the mitochondria. Overexpression of Letmd1 enhanced oxygen consumption rate in white adipocytes. These findings suggest that Letmd1 has a key role between OXPHOS function with cold-stimulated thermogenesis. This study will contribute to a more complete understanding of mitochondrial biology to overcome metabolic diseases.
미토콘드리아는 신진 대사, 발달 및 질병 등에서 다양한 역할을 한다. 이러한 다양한 역할을 수행하기 위해서 미토콘드리아의 역동성, 구조, 단백체 및 그 조절은 조직 및 세포 유형에 따라 다르다. 갈색지방조직 미토콘드리아는 짝풀림 호흡 과정을 통해 열을 발생시키는 독특한 기능을 수행한다. 이렇게 열 생성을 하는 미토콘드리아의 핵심은 특히 갈색지방세포에서 높은 수준으로 발현되는 짝풀림 단백질 1 (Ucp1)의 존재이다. Ucp1은 미토콘드리아 내막에서 양성자 누출을 촉진하여 갈색지방세포에서 열 발생을 매개한다. 그러나, 갈색지방세포 미토콘드리아의 최적화된 열 생성 능력을 위해 또다른 미토콘드리아 인자들이 요구될 수 있다. 갈색지방조직의 저온 자극 유도성 인자들로 몇몇의 미토콘드리아 단백질들이 제안되었지만, 대부분의 후보들은 아직 특성화되지 않았다. 본 연구에서 우리는 LETM1 도메인 포함 단백질 1 (Letmd1)이 갈색지방조직의 저온 자극에 의한 호흡과정에 요구된다는 것을 보여준다. Letmd1 결핍 쥐는 산화적 인산화 복합체 형성의 손상으로 저온에 노출된 환경에서 열 생성의 기능 장애를 일으켰다. 비오틴-페놀 근접 표지화 기술은 Letmd1이 미토콘드리아의 기질 단백질인 것을 밝혀주었으며, Letmd1이 결핍된 갈색지방세포의 미토콘드리아 구조는 상당히 무질서한 형태를 나타냈다. 기전적으로 Letmd1은 미토콘드리아의 내막에서 미토콘드리아 리보솜 단백질인 Mrpl39와의 결합을 통해 산화적 인산화 복합체 형성에 기여한다. 백색지방세포에 Letmd1의 과발현은 산소 소모율을 향상시켰다. 이러한 결과는 Letmd1이 산화적 인산화 기능을 저온 자극에 의한 열 생성 작용에 연결하는데 핵심 역할을 한다는 것을 시사한다. 본 연구는 대사 질환을 극복하기 위해서 미토콘드리아 생물학을 보다 완전히 이해할 수 있도록 기여할 것이다.
