Inflammation is a defense system to protect hosts from microbes and tissue injury. However, inflammation may also provoke autoimmune disease and aggravate pathologic reaction of viral infection. Although tumor necrosis factor (TNF) inhibitor is the most widely used biologic agent in spondyloarthritis (SpA) - one of the autoimmune disease, sufficient therapeutic response is not achieved in a certain group of SpA patients. Here, I investigated transcriptomic characteristics and immune phenotype of peripheral blood immune cells of SpA patients with insufficient response. I found that increased gene expression and serum level of allograft inflammatory factor 1 (AIF-1) were associated with insufficient response to TNF inhibitor. $CD4^+$ T cells from SpA patients who had higher serum level of AIF-1 than a certain level and AIF-1-stimulated $CD4^+$ T cells showed enhanced key feature of SpA pathogenesis - Th17 response, after TNF inhibition. In second part of this study, I investigated single-cell transcriptome of peripheral blood immune cells from COVID-19 patients. I compared severe influenza, and mild/severe COVID-19 to identify factors driving severe progression of COVID-19. COVID-19 exhibited unique hyper-inflammatory signatures across all types of immune cells, particularly upregulation of the TNF/IL-$1\beta$ response compared to severe influenza. Notably, IFN response co-existed with the TNF/IL-$1\beta$ response and exacerbated hyper-inflammation in monocytes from severe COVID-19. In summary, TNF-associated inflammation contributes to immunopathology of autoimmune disease and viral infection.
염증은 본래 미생물과 조직손상에 대항하는 방어 체계이나, 반대로 자가면역질환의 발생과 바이러스 감염병으로 인한 병리적으로 작용하기도 한다. 자가면역질환의 하나인 척추관절염에서, TNF차단제는 가장 흔하게 쓰이 생물학적제제이나 일부 환자에서는 기대한 효과를 보이지는 않는다. 본 연구에서는 TNF차단제에 반응을 보이지 않는 환자의 말초혈액 면역세포의 전사체적 특성, CD4+ T세포의 표현형을 분석하였고, allograft inflammatory factor-1 (AIF-1)이 이러한 환자들에서 병리적 염증상태가 발생했음을 보이는 지표이자 유발 원인이 될 수 있음을 확인하였다. 특히 AIF-1의 혈청농도가 일정 수준 이상 높은 환자, 또는 AIF-1에 의해 직접 자극된 T세포들은, TNF를 차단했을 때 오히려 척추관절염의 핵심적 병리세포인 Th17-반응이 높아져 병리적 염증반응을 유발함을 관찰할 수 있었다. 바이러스질환에서는, ‘사이토카인 폭풍’현상과 같은 병리적 염증반응으로 문제가 되고 있는 COVID-19 환자의 말초혈액세포를 이용한 단일세포전사체를 분석하였다. 중증 인플루엔자, 경증 및 중증 COVID-19을 비교한 결과, COVID-19는 공통적으로 인플루엔자에 비해 강력한 TNF/인터루킨-$1\beta$ 반응을 보이고 이러한 양상이 모든 종류의 면역세포에 걸쳐 유사함을 관찰하였다. 이러한 특징은 특히 단핵구에서 두드러졌는데, 중증 COVID-19은 경증에 비해 인터페론(IFN)반응이 더 강력하게 나타나면서 TNF/인터루킨-$1\beta$ 반응과 상호작용을 통해 병리적 염증현상을 강화함을 확인하였다. 요약하면, TNF와 관련된 염증현상은 자가면역질환과 바이러스 감염병의 면역병리에 중요하다.
