Fabry disease (FD) is a recessive X-linked lysosomal storage disorder caused by an $\alpha$-galactosidase A (GLA) deficiency. Excessive globotriaosylceramide (Gb3) accumulated by a deficient GLA activity is responsible for the vasculopathy of FD patients. However, the factors related to Gb3 accumulation leading to vasculopathy are poorly understood. To explore the relationship between Gb3 accumulation and vasculopathy, FD-iPSCs were generated from four patients each with different mutations of the GLA gene. The FD-iPSCs differentiated into vascular cells such as endothelial cells (ECs) with the functionality of a tubule-like structure formation; however, FD-ECs represented Gb3 accumulation. FD-ECs showed remarkable down-regulation in the expression of KDR with a morphological anomaly during maturation to endothelial cells compared to wild type (WT)-ECs. Although a prolonged culture down-regulated KDR, interestingly, the endothelial cells had a low activity of angiogenesis, a reduction in endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and an enhanced expression of TSP-1 during culture in vitro. Lyso-Gb3 treatment in WT-endothelial cells recapitulated the aberrant phenotypes seen in the FD-endothelial cells, and thrombospondin-1 inhibitor treatment in the FD-endothelial cells successfully rescued the impaired angiogenesis. My finding suggest that dysfunction of alpha-galactosidase contributes to the impairment of angiogenesis, and the down-regulation of TSP-1 expression may be a key therapeutic adjuvant in FD vasculopathy.
파브리병은 $\alpha$-galactosidase A (GLA) 유전자 결핍에 의해 globotriaosylceramide (Gb3) 라는 ceramide 대사체가 분해되지 않고 세포와 조직에 쌓여 병변이 발생하는 리소좀 축적 질환 중 하나이다. 이러한 파브리병의 Gb3 축적이 환자의 혈관병증에 어떤 영향을 미치는 지는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는, 4명의 GLA 유전자 변이를 가지고 있는 파브리병 환자의 fibroblast를 이용해 FD-유도만능줄기세포 (FD-iPSCs) 를 확립하였으며 이를 이용해 혈관내피세포 (VECs) 로의 분화를 확립하였다. 분화가 완료된 FD-VECs는 정상의 VEC (WT-VECs) 와는 다른 형태학적 이상과 관형성 이상, 그리고 혈관형성인자의 저하를 보였고, 이러한 이상은 TSP-1의 증가와 SMAD2 신호전달체계의 증가에 의해 나타남을 확인하였다. 이러한 발견은 FD-VECs에서 증가된 TSP-1의 발현과 활성화된 SMAD2 신호전달 체계가 파브리병 환자에서 합병증을 유발 할 수 있음을 시사 하고 있으며, TSP-1 발현량 조절과 SMAD2 신호전달 체계의 활성화 조절이 파브리병 환자의 합병증을 감소 시킬 수 있는 치료법으로 사용될 수 있는 가능성을 제시한다.
