Part I. The Role of Serotonin in Perinatal $\beta$-cell Proliferation and Proper Mass AchievementThe physiological role of serotonin in adult $\beta$-cell has been well known during the last decade. It amplifies $\beta$-cell proliferation during pregnancy, and intensifies insulin secretion in pregnancy and an insulin resistance state. It has been known that serotonin appears in $\beta$-cell during perinatal period. However, the physiological role of serotonin in that period has not been clarified yet. Here, I proved the role of serotonin in perinatal $\beta$-cell proliferation. First, I confirmed the up-and-down change pattern of serotonin in $\beta$-cell and Tph1 in pancreas during perinatal period. Next, I generated $\beta$-cell-specific Tph1 and Htr2b knockout mice. Both of them showed decreased $\beta$-cell proliferation and mass without any change in pancreas weight at perinatal day 0. The effect of $\beta$-cell specific Tph1 and Htr2b knockout continued till adulthood to have lower $\beta$-cell mass. It was clear that definite upstream of Tph1 was Stat5 while it was not with respect to prolactin receptor. Taken together, Tph1 and its product serotonin increases to proliferate $\beta$-cell during perinatal period through downstream signal, Htr2b, given the upstream signal from Stat5.Part II. Lack of Serotonin in $\beta$-cell and the Development of Diabetes in AdulthoodHere, I proved that the lack of serotonin or its downstream Htr2b during perinatal period lingers till adulthood and leads glucose intolerance. The glucose intolerance was not combined with insulin resistance or weight gain. Insulin secretion was decreased in mice of $\beta$-cell specific Tph1 or Htr2b knockout. Individual islet insulin secretion was not different from normal islet in $\beta$-cell specific Tph1 knockout, which means that the decreased insulin secretion in a mouse depends on the decreased $\beta$-cell mass. Both of knockout did not show any immaturities of $\beta$-cell. Both of knockout also showed normal islet structure. In human, absence of serotonin signal was related with the occurrence of type 2 diabetes in old female. Collectively, serotonin proliferates $\beta$-cell during perinatal period thorough Htr2b which lingers till adulthood.
파트1. 출생전후 베타세포의 증식과 적절한 질량 획득에 있어 세로토닌의 역할성체 베타세포에서 세로토닌의 역할은 지난 10년간 잘 밝혀져왔다. 세로토닌은 임신기간동안 베타세포의 증식과, 임신 및 인슐린 저항성 상태에서의 인슐린 분비를 증가시킨다. 주산기 베타세포에 세로토닌이 나타나는 것이 알려진바 있으나, 이 시기에서 세로토닌의 생리적 역할은 아직 명확히 밝혀진 바 없다. 본 연구자는 세로토닌의 주산기 베타세포 증식에서의 역할을 증명하였다. 먼저, 주산기 베타세포에서 세로토닌과 췌장에서Tph1의 증가후 감소 패턴을 확인하였다. 다음, 베타세포 특이적 Tph1 낙아웃 마우스와 베타세포 특이적 Htr2b 낙아웃 마우스를 제작하였다. 두 마우스 모두 생후 0일에서 베타세포의 증식 및 질량 감소를 보였으며 이는 췌장의 무게 변화를 동반하지 않았다. 베타세포 특이적 Tph1 혹은 Htr2b 낙아웃의 효과는 성체에까지 지속되었고 베타세포의 감소가 여전히 존재했다. 주산기의 Tph1증가에 있어 Stat5는 Tph1의 확실한 상위 신호였으나 프로락틴 수용체는 그렇지 않았다. 종합하면, Stat5에 의해 자극된 Tph1과 그 생산물인 세로토닌은 주산기에서 Htr2b를 통해 베타세포의 증식을 증가시킨다. 파트2. 베타세포에서의 세로토닌 부재와 성체에서의 당뇨병 발생본 연구자는 세로토닌의 부재와 그 하위수용체인 Htr2b의 주산기에서의 낙아웃은 성체에서의 포도당불내성을 유발함을 증명하였다. 이 포도당불내성은 인슐린 저항성의 증가나 체중의 증가를 동반하지 않았다. 마우스 내에서의 인슐린 분비는 베타세포 특이적 Tph1 낙아웃과 베타세포 특이적 Htr2b 낙아웃 모두에서 감소되어 있었다. Tph1 낙아웃에서 개별 췌도에서의 인슐린 분비는 정상과 다르지 않았다. 이는 인슐린 분비의 감소가 베타세포 질량의 저하에 의한 것임을 의미한다. 두 모델 모두 베타세포의 미성숙은 보이지 않았다. 또한 두 모델 모두 정상적인 베타세포 구조를 보였다. 사람에서, 베타세포 신호의 부재는 고령 여성에서의 제2형 당뇨병 발생과 연관이 있었다. 종합하면, 세로토닌은 주산기에서 Htr2b를 통해 베타세포의 증식을 유발하고 이의 부족은 성체의 포도당불내성으로 이어진다.
