The concept of cognitive reserve (CR) originated from discrepancies between brain pathology and the severity of clinical manifestations. CR has been characterized through CR proxies; however, such approaches have inherent limitations. Although several methods have been developed to overcome these limitations, they fail to reflect the entire Alzheimer’s disease neuropathology. Meanwhile, graph theoretic analysis has established remarkable network features of the brain. In neurodegenerative disease like AD, the functional and structural brain networks are damaged.
Here, using multimodal neuroimaging, we developed a novel model to estimate CR based on the relationship between AD pathology and cognitive function. We hypothesize CR as a residual of actual performance and expected performance from AD pathology, demographics and genetic factor. Then, we correlated this marker with conventional CR proxies. We validated this marker by testing whether it would modulate the effect of brain pathology on memory function. Furthermore, we verified the proposed method through external validation using another dataset. Finally, we investigated how the CR marker affected clinical progression in AD spectrum and cognitively unimpaired group.
To identify the neural substrates associated with CR, we performed graph analysis to explore the relationship between CR and network measures at different granularities. We identified that these local network parameters would modulate the effect of brain pathology on cognition.
This study demonstrates that proposed CR model using multimodal neuroimaging captures CR comprehensively, representing the paradoxical phenomenon of CR. These findings will foster understanding of AD and be useful to help identify individuals with vulnerability or resistance to AD pathology, and characterize patients for intervention or pharmacologic trials.
인지예비능이라는 개념은 뇌의 신경병리와 그것의 임상적인 발현 사이의 차이에서 유래되었다. 인지예비능은 대체제들을 통해 파악되어왔으나 그런 접근은 근본적인 한계점을 지니고 있었다. 몇몇 방식들이 이러한 한계점들을 극복하기 위해 개발되었지만, 그것들은 알츠하이머병의 전반적인 신경병리들을 온전히 반영하지 못하였다. 한편, 그래프 이론은 주목할만한 뇌의 네트워크적인 특징들을 규명해왔으며, 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환에서 뇌의 네트워크가 파괴되는 것이 알려져왔다.
우리는 다중 신경영상 기법을 이용하여, 알츠하이머 병리와 인지기능의 관계를 기반으로 인지예비능을 예측하는 새로운 방법을 개발하였다. 우리는 실제 인지기능과 병리, 인구학적 정보, ApoE와 같은 유전정보를 통해 예측된 인지기능 사이의 차이를 인지예비능으로 가정하였다. 우리는 이러한 마커와 관습적인 예비능 대체제와의 상관관계를 보았다. 그리고 근본적으로 뇌의 병리가 기억력에 미치는 영향을 이러한 마커가 조절할 수 있는지를 확인하였다. 또한 다른 데이터를 이용하여 이러한 과정을 한번 더 검증하였다. 마지막으로는 인지예비능 마커가 알츠하이머 스펙트럼군과 정상군에서 임상적 진행 정도에 어떤 영향을 미치는지 종적인 분석으로 확인하였다.
두번째 파트에서는 인지예비능의 신경적인 기질을 찾기 위해서 네트워크 분석을 시행하였다. 인지예비능과 전체 네트워크의 변수들과의 상관관계를 보았고, 로컬 네트워크 영역에서의 변수들과 상관관계를 확인하였다. 이후에는 연결성 분석과 DBS를 이용하여 인지예비능과 가장 연관성 엣지 클러스터를 찾고자 하였다. 마지막으로 우리는 이렇게 찾은 네트워크 값들이 뇌의 병리가 인지기능에 미치는 영향을 조절할 수 있는지를 수식적으로 확인하였다.
이 연구를 통해, 우리는 새롭게 제시한 방법으로 만들어진 인지예비능 마커가 인지예비능의 속성을 잘 재현할 수 있음을 단면 연구 및 종적 연구를 통해서 보여주었다. 이러한 발견을 통해 알츠하이머 치매의 이해를 높이고 알츠하이머 치매에 대한 저항성 또는 취약성을 가진 개인을 판별하고, 추후 임상연구나 중재연구에 환자를 분류하는데 도움이 되기를 기대한다.
