The transcription coregulator YAP plays important roles in cancer development and anticancer therapy resistance. Especially, several reports have shown that YAP plays an important role in the cancer progression, lymphatic metastasis, and resistance to BRAF inhibitors in cutaneous melanoma. Cellular YAP activity is determined by a combination of its nuclear localization and protein stability. To date, the regulation of YAP nuclear translocation has been extensively studied as represented by the study of the Hippo-YAP pathway, but the mechanism of YAP stability regulation is incompletely understood. In addition, strategies to block YAP activity in cancer by promoting YAP degradation have not been developed. In this study, I provide evidence that MAP3K3, an atypical MAP kinase, is a positive regulator of YAP stability that acts independently of LATS-mediated proteasomal degradation. MAP3K3 phosphorylates YAP at serine 405 and inhibits polyubiquitination of YAP by affecting its interaction with BTRC and FBXW7. Depletion of MAP3K3 promotes p62-mediated lysosomal degradation of YAP. An increase in MAP3K3 expression supports pro-survival activity of YAP in BRAF inhibitor resistant cutaneous melanoma cells. Furthermore, I show that IL-6 establishes a positive feedback loop between MAP3K3 and YAP in cutaneous melanoma cells. Therefore, my work identifies MAP3K3 as a target to overcome BRAF inhibitor resistance in cutaneous melanoma through YAP inhibition.
전사인자 조절자인 YAP은 암의 발생과 항암제 내성의 발생에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 특히, GNAQ의 돌연변이를 가짐으로써 YAP의 활성이 증가되어 있는 것으로 보고된 포도막흑색종에서 뿐 만 아니라, 피부흑색종의 경우에도 암의 진행과 림프절 전이, BRAF 억제제 내성 획득에 있어 YAP의 활성 증가가 중요하게 연관되어 있음이 몇몇 연구를 통해 보고되었다. 세포 내 YAP 전사인자 조절자의 활성은 YAP의 세포 핵 내로의 이동과 전체 양에 의해 결정된다. 지금까지 YAP의 세포 핵 내로의 이동을 조절하는 기전은 Hippo-YAP 경로의 연구로 대표되듯 잘 연구되어 있지만, YAP의 양적 조절 기전에 대한 이해는 다소 부족한 것이 현실이다. 게다가, YAP의 분해를 촉진함으로써 YAP의 활성을 억제하는 전략과 연관된 치료 타겟에 관한 연구는 미진한 상태이다. 나는 이 연구를 통해 비전형적인 MAP 인산화효소인 MAP3K3가 LATS 매개 프로테아좀 분해 경로와 독립적으로 YAP의 안정성을 증가시키는 조절자임을 발견하였다. 구체적으로, MAP3K3는 YAP의 세린 405 잔기를 직접적으로 인산화시킴으로써 YAP과 BTRC 그리고 FBXW7 사이의 상호작용에 영향을 끼쳐 YAP의 유비퀴틴화를 억제하여 YAP의 안정성을 증가시켰다. 결과적으로 MAP3K3의 억제는 YAP의 p62 매개 리소좀 분해를 촉진시켰다. 재미있게도, BRAF 억제제 내성을 획득한 피부흑색종 세포에서 MAP3K3와 YAP의 단백질 발현이 증가 되어 있고, 이것이 이 세포의 생존을 증가시키는 역할을 하고 있음이 발견되었다. 또한 IL-6가 피부흑색종 세포에서 MAP3K3와 YAP 사이의 양성 되먹임을 유발할 수 있을 것이라는 간접적인 증거를 발견하였다. 결론적으로 나는 MAP3K3를 억제하는 전략이 YAP 단백질 안정성을 감소시켜 피부흑색종 세포의 BRAF 억제제 내성을 극복하는데 좋은 치료 타겟이 될 것이라 생각한다.
