Brain somatic mutations arising from the neural stem cell niche appear to underlie several neurodevelopmental disorders and brain tumors. Studies, however, have yet to shed light on the significance and pathogenic roles of brain somatic mutations in Alzheimer’s disease (AD). Here, we performed deep whole-exome sequencing (average read depth 584X) in 111 postmortem hippocampal formation and matched blood tissues from 52 AD patients and 11 non-demented individuals. We found an average of 11.96 and 12.91 somatic single nucleotide variations (SNVs) in brain tissue from AD patients and controls, respectively, and 59.31 and 59.17 SNVs from blood. The number of somatic mutations in brain specimens increased significantly with aging, and the rate of mutation accumulation in the brain was 4.8-fold slower than that in blood. The pathogenic somatic mutations identified in 26.9% (14 of 52) of AD individuals were enriched in PI3K-AKT, MAPK, and AMPK pathway genes known to contribute to hyperphosphorylation of Tau. Further, we discovered that a pathogenic brain somatic mutation in PIN1 leads to a loss of function mutation. In vitro mimicking of haploinsufficiency of PIN1 aberrantly increased the phosphorylation and aggregated form of Tau. Altogether, this study provides new insights into the genetic architecture underlying the pathogenesis of AD, demonstrating that brain somatic mutations associated with aging contribute to the initial appearance of Tau pathology in the hippocampal formation of the AD brain.
치매의 가장 대표적인 원인으로 알려진 알츠하이머병은 전세계 65세 이상 노인 인구에서 약 5-10%의 유병률을 보인다. 알츠하이머병은 뇌 속에 과다하게 쌓인 과인산화된 타우 단백질이 비정상적으로 응집된 신경섬유성을 형성해 신경세포를 죽게 해 진행된다고 알려져 있으나, 아직까지 왜 관련 단백질 응집체가 특정 뇌 영역에서 나타나는지 직접적인 증거가 없었다. 더불어, 알츠하이머병의 유전학적 원인에 대한 연구가 1세기 넘게 진행됬음에도 불구하고 아직까지 산발성 알츠하이머병을 설명 가능한 부분은 50%도 채 되지 않는다. 이에 본 연구는, 신경섬유성매듭이 처음 나타나는 내후각피질 및 주변 해마 형성체에 누적된 체성 유전변이가 알츠하이머병 발병에 기여했다는 가설 아래, 알츠하이머병 환자 및 대조군의 해마 형성체 조직을 레이저 캡쳐 현미해부법을 통해 수확 후 고심도 엑솜 시퀀싱을 시행하였다. 유전자 분석 결과, 알츠하이머 환자와 대조군 사이에서 뇌, 혈액의 평균 체성 유전변이 수, 대립 유전자 빈도 및 유전변이의 종류에는 유의미한 차이가 없었다. 알츠하이머 환자의 뇌 및 혈액 모두에서 체성 유전변이가 환자의 사망 연령에 따라 선형 증가하지만, 누적속도는 혈액 조직에서 4.8 배 빠르게 나타남을 확인하였다. 이어서, 22.2%의 알츠하이머 뇌 체성 유전변이는 과활성 산소에 의한 DNA 손상에 의한 것으로 나타남을 밝혔다. 또한, 26.9%의 알츠하이머 환자의 뇌에서 병원성 변이형 체성 유전변이들이 타우 단백질의 과인산화와 관련된 PI3K-AKT, MAPK, AMPK 경로에 유의하게 누적되 있음을 확인하였다. 마지막으로, 알츠하이머 환자의 뇌에서 나타난 PIN1 유전자의 병원성 변이형 체성 유전변이를 시험관 내에서 녹다운 실험을 통해 모방했을 때, 타우 단백질의 과인산화와 올리고머화가 증가함을 확인하였다. 상기 결과를 통해 본 연구는 알츠하이머 환자의 해마 형성체 내에 누적된 체성 유전변이의 일부가 타우 단백질의 과인산화를 통해 알츠하이머 발병에 기여할 수 있음을 제시한다.
