Part I. Angiopoietin-2–integrin $\alpha5\beta1$ signaling enhances vascular fatty acid transport and prevents obesity-induced metabolic syndrome
Metabolically healthy obese individuals show efficient fat storage in subcutaneous adipose tissue (SAT) than unhealthy counterparts, yet the underlying mechanism is poorly understood. Here, I identify angiopoietin-2 (Angpt2)–integrin $\alpha5\beta1$ signaling as a marker of healthy obesity and inducer of fat uptake specifically in SAT. Adipocyte-specific deletion of Angpt2 markedly reduces fatty acid uptake and storage in SAT, leading to ectopic lipid accumulation in glucose-consuming organs including skeletal muscle and liver and to systemic glucose intolerance. Mechanistically, Angpt2 activates integrin $\alpha5\beta1$ signaling at the endothelium and triggers fatty acid transport via CD36 and FATP3 in SAT. Genetic or pharmacological inhibition of the endothelial integrin $\alpha5\beta1$ recapitulates adipocyte-specific Angpt2 knockout phenotypes. The findings demonstrate critical roles for Angpt2–integrin $\alpha5\beta1$ signaling at SAT endothelium in regulating whole-body fat distribution for metabolic health and highlight adipocyte–endothelial crosstalk as a potential target for prevention of lipotoxicity and glucose intolerance.
Part II. YAP/TAZ direct commitment and reprogramming of lymph node fibroblastic reticular cells
Fibroblastic Reticular Cells (FRCs) are immunologically specialized myofibroblasts of mesen-chymal origin that forms the basic infrastructure of the lymph node (LN). Although lymphotox-in-$\beta$ receptor ($LT\betaR$) signaling is known to be critical in FRC maturation, $LT\betaR$ expression on mesenchymal FRC precursors was dispensable in LN development, indicating that other major components are critical for the developmental steps of FRC. Here, we present that YAP/TAZ directs mesenchymal cell commitment of FRC lineage through regulation of the non-canonical $NF-\kappa$ endogenous p52 and RelB to direct mesenchymal cells residing in the adipose tissue upon reaching to the lymph node site. Upon engagement to $LT\betaR$ signaling in the lymph node site, YAP/TAZ was inactivated by the increase in LATS1, 2 for proper maturation. Otherwise, YAP/TAZ activation after $LT\betaR$ engagement caused maturation defects during FRC differentiation. Moreover, hyper-activation of YAP/TAZ in mature FRC leads to myofibroblastic reprogramming of FRC. Thus, I propose that spatiotemporal regulation of YAP/TAZ is critical in regulating the lymph node stroma by directing the fate and reprogramming of FRCs.
주제 I. 지방조직 내 모세혈관에서 Angpt2-integrin 신호 전달 체계의 역할
지방 조직은 체내의 열량균형에 따라 크기가 변하는 가연성이 높은 기관이며 비만 및 대사질환시 지방세포 뿐만 아니라 주변 미세환경도 역동적으로 변한다. 그러나 지방조직의 미세환경을 조절하고 지방산의 이동의 첫 번째 관문인 지방조직 모세혈관의 조절 핵심분자 물질과 기전에 대하여 잘 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 지방조직 모세혈관의 고유 기능인 지방산 전달과 관련된 유전자를 생명정보학적 메타데이터를 분석하여 피하지방 특이적으로 발현하는 adipokine은 Angpt2 뿐인 것을 확인하였다. 이를 토대로, Angpt2가 지방세포에 직접적으로 작용하지 않고 지방조직 모세혈관을 통하여 지방산 전달의 기능을 갖고 있는 것을 세포실험으로 확인하였다. 지방 조직 및 대사작용과 관련된 장기에서 혈관내피세포를 추출하여 비교분석한 결과 Angpt2가 결합한다고 알려진 특정 in-tegrin 수용체의 발현이 피하지방 혈관내피세포 특이적으로 매우 높았고, 실제로 integrin 수용체를 혈관 특이적으로 KO시켰을 때 지방산 축적이 피하지방 특이적으로 저하된 것을 유전자형질전환 마우스 및 약물 처치 실험을 통하여 확인하였다. 따라서, 이러한 결과들은 Angpt2-integrin 신호 전달 체계 지방 조직 내 혈관의 지방산 전달 기능을 조절하는 핵심 작용기전임을 증명하였다.
주제 II. 림프절 내 섬유아 세망 세포에서 히포 신호 전달 체계의 역할
섬유아 세망 세포는 림프절 내 미세환경을 이루는 기본구조로써, 다양한 종류의 자극에 반응하기 위해서는 섬유사 세망 세포의 분화가 필수적이다. 그러나, 섬유아 세망 세포의 초기 분화를 조절하는 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 섬유아 세망세포의 발달과 항상성을 관장하는 LTbR 신호전달체계가 KO되어도 섬유아 세망세포의 형성에 문제가 되지 않은 것을 착안, LTbR 신호전달체계 KO시 섬유아 세망세포에서 Yap/Taz의 활성화를 관찰하였다. 생화학적 실험을 통해 LTbR 신호전달체계의 최종 조절자인 p52/RelB 유전자를 Yap/Taz가 직접 조절하여 섬유아 세망세포를 관장하는 Ccl19과 같은 유전자를 발현하는 것을 확인하였다. 이를 바탕으로 섬유아 세망세포에서 LTbR 그리고 Hippo-Yap 신호절달체계 모두 KO시 림프절 내에 섬유아 세망세포가 존재해야할 공간이 지방세포로 대체된 것을 확인하였다. 이는 LTbR 신호전달체계의 수용체가 없을시에도 최종 조절자인 p52/RelB 유전자를 Yap/Taz가 조절하고 있기에, 한 가지 신호전달체계만으로는 변화가 없고 두 가지 신호전달체계 모두를 KO시에 변화가 있는 것을 확인하였다. 따라서, 이러한 결과들은 히포 신호 전달 체계가 림프절 내 섬유아 세망 세포의 초기 분화 단계에 필수적임을 증명하였다.
