Cognitive functions can be impacted by anxiety. In particular, anxiety is regarded to restrict a capacity of working memory by competing with task-relevant processes. Previous studies have shown that there would be an interaction between anxiety and working memory function. However, it is still elusive that how anxiety-related brain circuits affect working memory dysfunction. In this study, mice were allowed to conduct working memory task after inducing anxiety by an anxiogenic drug or optogenetic stimulation. Simultaneous electrophysiological recordings were also performed to verify neural underpinnings of working memory dysfunction in anxious period. During the nonmatch-to-place T-maze task, one of the typical behavior tasks for measuring working memory function, mice showed significantly reduced performance when the anxiogenic drug (picrotoxin) was injected intraperitoneally. Optogenetic inhibition of the circuit from the basolateral amygdala (BLA) to the ventral hippocampus (vHPC), which was previously reported as an anxiogenic circuit, restored the working memory dysfunction by the drug. In the same vein, optogenetic excitation of the circuit also significantly reduced the working memory function during the task. Moreover, delay period-specific excitation also significantly reduced working memory function and the impairments depended on the delay time (the longer delay time, the more impairments), suggesting that anxiety might be a disturbance factor for maintaining the working memory ability. Results of local field potentials and single unit recordings in the medial prefrontal cortex (mPFC) and the vHPC was showed that coherence between two regions was significantly weakened during the maintaining period of working memory in anxious situations. In addition, pattern of the mPFC units distorted when the mice showed working memory deficit in anxious status and the distortion was restored after the bilateral inhibition of the BLA to vHPC circuit. Thus, these data suggest that the BLA to the vHPC circuit mediates working memory disruption in anxiety-dependent manner and the dysfunction involved changes of electrophysiological features in the mPFC.
불안은 불안장애 환자들뿐만 아니라 일반인에서도 작업기억능력 문제를 유발한다. 기존 연구들에서 불안과 작업기억능력 감퇴 사이의 관련성에 대해서 보고해왔지만, 어떤 뇌 신경 회로가 그 두 개의 다른 기능을 매개하는지에 대해서는 알려진 바가 없다. 본 연구에서는 약물학적, 광유전학적인 방법을 통해 생쥐에서 불안감을 높이고 그에 따른 작업기억능력의 변화를 확인하였다. 행동 실험과 동시에 전기생리학적인 방법으로 생쥐 주요 뇌 회로에서 신경세포의 신호를 확인하여 어떤 뇌 회로들이 불안 상황에서 작업기억능력의 감퇴에 관련 있는지 밝히고자 하였다. 약물학적 방법의 유도는 불안 유발 약제인 피크로톡신을 사용하였고, 광유전학적인 유도는 편도체-해마 뇌 회로의 자극을 이용하였다. 두 경우에 모두 생쥐의 작업기억 능력의 감퇴를 확인하였고, 편도체-해마 뇌 회로 자극에 의한 작업기억 능력의 감퇴는 작업기억의 저장이나 인출과정에서는 영향을 미치지 않지만 작업기억을 유지하는 단계에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 또한, 약물학적으로 불안이 유도된 생쥐에서 편도체-해마 뇌 회로의 활성화를 억제하는 경우 불안은 줄어들지 않지만 작업기억능력의 문제는 회복되는 것을 발견하였다. 이러한 결과는 편도체-해마 뇌 회로의 정상화가 작업기억능력의 성공적인 수행에 필요조건일 수 있다는 것을 암시한다. 더불어, 작업기억능력의 감퇴 행동을 보이는 순간의 전기생리학적 신호에서 복측 해마-내측 전두엽 뇌 회로의 기능적 연결성의 감소 역시 관찰하였다. 이러한 기능적 연결성의 감소는 내측 전두엽의 단일 세포 신호와 복측 해마의 지역장 전위 사이에서도 관찰되었다. 뿐만 아니라 내측 전두엽의 단일 세포 신호 분석 결과는 불안감에 의해 작업기억능력 감퇴가 일어날 때 시간적 패턴이 정상적인 상황에 비해 변화되는 것을 확인하였다. 이번 연구를 통해 편도체-해마 뇌 회로의 문제가 불안한 상황에서 작업기억능력의 감퇴를 일으키는 것에 중요한 원인이 될 수 있음을 확인하였고, 이후 불안 장애 환자들의 뇌 자극 치료 타겟으로 사용되는데 응용될 수 있을 것으로 생각한다.