Various method for discovering disease-related genes have been developed for the understanding of disease mechanism, diagnosis, and therapy. As the knowledge on cellular functions is growing, the research area is expanding to search for the disease-related functions and its underlying mechanisms. Nevertheless, various information of functional modules is unorganized, and there was a lack of research on discovery or reconstitution of basis mechanisms by integrating mechanism information and omics-analysis results. In this study, a method to reconstitute novel modules was developed using agglomerative clustering with the integration of several types of relations of genes within modules. Moreover, a module discovery method, named DFENS-G, was developed. DFENS-G scores reconstituted modules by integrating similarity with known cancer markers and the significance of activation score of modules in Omics. In comparison with the previous marker discovery method, the model constructed with selected modules from DFENS-G shows the best accuracy of prediction in liver, colorectal, and breast cancer. Besides, DFENS-M was applied to predict the response of Sorafenib, a drug for liver cancer, and showed that it could successfully discover the module markers which can be used in companion diagnosis. As a result, DFENS-M system can improve the confidence of the markers by integrating previous mechanism information and propose an explainable model.
질병의 기전 이해, 진단 및 치료를 위하여 질병과 연관된 유전자를 발굴하는 다양한 기법들이 연구되어 왔다. 다양한 세포 기능의 원리가 밝혀짐에 따라 질병과 연관된 기능을 탐색하고 연관된 기전을 탐색하는 방향으로 연구가 확대되고 있다. 그러나 아직 다양한 기능 모듈 정보들이 조직화되어 있지 않고, 기전 정보 및 오믹스 분석과 통합하여 원인이 되는 핵심 기전을 발굴하거나 재구성하는 연구가 부족했다. 본 연구에서는 기전 맞춤형 암 진단을 위하여 기존에 알려진 기능 모듈 내의 유전자들의 다양한 관계 정보를 통합, 재구성하는 점진적 클러스터링 방법을 통하여 신규 모듈들을 구성하는 방법을 개발하였다. 또한 발굴한 신규 모듈들을 이용하여 기존에 알려진 암 마커와의 유사성 및 오믹스 상에서의 모듈 활성화 점수 유의성을 기반으로 암에 연관된 모듈을 발굴하는 방법인 DFENS-M을 개발하였다. 기존의 마커 발굴 방법들을 이용하여 간암, 대장암, 유방암에 대하여 판별력 검증을 비교한 결과 DFENS-M의 모듈을 사용한 모델이 판별력이 더 높음을 확인할 수 있었다. 또한 DFENS-M을 간암 약물인 Sorafenib의 반응성을 예측하는 문제에 적용하여 동반진단 등에 활용될 수 있는 모듈 마커를 발굴할 수 있을을 보였다. 결과적으로, 본 DFENS-M 시스템은 암 모듈을 선정함에 있어 기존의 기전 정보를 망라하여 마커의 신뢰성을 높이고 해석 가능한 모델을 제안할 수 있다.
