Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major risk factor for liver cancer, with its prevention therefore being an important clinical goal. Ablation of PTEN or Hippo signaling pathway components induces liver cancer via activation of AKT and of YAP/TAZ, respectively. However, the possible role of cross talk between Hippo-YAP/TAZ and PTEN-AKT pathways in liver tumorigenesis has remained unclear. Here I show that deletion of both Pten and Sav1 in the liver accelerated the development of NAFLD and liver cancer in mice through excessive activation of AKT. Activation of YAP/TAZ in the $Pten^{-/-};Sav1^{-/-}$ liver amplified AKT signaling through up-regulation of insulin receptor substrate 2 (IRS2) expression. A high level of YAP or TAZ expression was also associated with a high level of IRS2 expression in human liver disease. Moreover, treatment with the AKT inhibitor MK-2206 attenuated NAFLD development and liver tumorigenesis in $Pten^{-/-};Sav1^{-/-}$ mice. My findings thus suggest that cross talk between Hippo and AKT signaling pathways at the level of YAP/TAZ and IRS2 contributes to the development and progression of NAFLD, and they therefore provide a basis for the development of new therapeutic interventions.
지방간염, 간경화를 통해 간암으로 진행 될 수 있는 지방간은 비만 인구증가로 인한 발병율이 증가하고 있기에, 지방간의 발병억제와 그 발병기전 이해는 중요한 이슈가 되고 있다. 하지만, 아직 적합한 마우스모델 부재로 인해 연구는 미흡한 상태이다. 간에서 AKT회로에서 PTEN의 결손, 또는, Hippo회로에서의 MST, SAV1의 결손은 각각 AKT의 활성화, YAP/TAZ의 활성화를 통해 간암으로 진행된다. 하지만, 간암환자샘플에서 YAP과 AKT의 활성화가 함께 높은 것을 통해, Hippo-YAP/TAZ와 AKT-PTEN회로가 상호작용하여 간암을 일으키는데 관여할 것이라는 가설을 세웠다. 이 논문을 통해, 각 회로의 구성요소인 PTEN과 SAV1을 간에서 동시에 결손시킨 마우스(DKO)를 제작하였고, 이 마우스는 매우 빠른 지방간-간염-간경화-간암으로 이르는 환자의 발병진행과정을 따르는 것을 발견하였다. 이는 결국, YAP/TAZ에 의한 IRS2 전사조절을 통한 AKT 활성화가 중요한 메커니즘임을 발견하였고, 환자 간암샘플에서도 YAP/TAZ와 IRS2의 발현이 함께 높음을 확인하였다. 더 나아가, 이 DKO 마우스모델을 이용하여, 실제 암환자에게 시험중인 AKT 억제제를 처리해 본 결과, 지방간과 간암의 발병이 감소하였다. 결국, 두 Hippo와 AKT회로의 상호조절이 간세포의 항상성에 매우 중요하고 이 두 회로조절의 불균형에 의해서 지방간-간암으로 이어질 수 있음을 밝혀냈다.