Hippo pathway effectors YAP and TAZ are known to play important roles in gastric cancer. However, it remains elusive whether activation of these oncogenes are sufficient to drive carcinogenesis. Here, we show that activation of YAP/TAZ by knockouts of Lats1 and Lats2 in pyloric stem cells cause step-wise carcinogenesis in vivo. Through RNA sequencing, we identified MYC as a decisive target of YAP, which controls MYC at the transcriptional and post-transcriptional levels. These mechanisms tightly regulated MYC in homeostatic conditions, but YAP activation altered this balance by impeding miRNA processing, causing a shift towards MYC upregulation. Pharmacological inhibition of MYC suppressed YAP-dependent phenotypes both in vitro and in vivo. Human gastric cancer samples also displayed a significant correlation between YAP and MYC. We re-analyzed human transcriptome data to verify enrichment of YAP signatures in a subpopulation of gastric cancers and found that our model closely reflected the molecular pattern of patients with high YAP activity. In conclusion, we provide genetic evidence of YAP/TAZ as oncogenic initiators and drivers for gastric cancer and verify MYC as the key downstream mediator of YAP in carcinogenesis. These findings are also evident in human gastric cancer, emphasizing the significance of YAP/TAZ signaling in gastric carcinogenesis.
히포(Hippo) 신호전달체계의 하위 유전자인 YAP과 TAZ는 위암의 치료와 예후에 있어 중요하다고 알려져 있지만 이들이 실제 종양 형성유전자인지는 명백히 밝혀진 바가 없었다. 이에 본 학위논문에서는 유전자 결손 생쥐 모델을 이용하여 YAP과 TAZ를 위의 상피줄기세포에서 활성화시켜 위암이 형성되는 것을 규명함으로써 YAP/TAZ가 위암의 종양형성 유전자임을 증명하였다. RNA-sequencing 방법을 통해 이 과정에서 MYC이 활성화되는 것을 확인하고, YAP이 MYC을 조절하는 분자적 기전을 연구하였다. 또한 MYC을 억제함으로써 YAP/TAZ에 의한 위암의 형성이 제어되는 것을 보여줌으로써 MYC의 기능적 중요성을 입증하였다. 인체 위암 조직의 면역 염색을 수행한 결과 YAP과 MYC의 발현이 인체의 위암에서도 유의한 상관관계를 나타내며, 공개된 microarray data의 분석을 통해 인체 위암에서도 YAP의 하위 유전자 발현이 유의하게 증가되어 있는 그룹이 있다는 것을 또한 확인하였다. 그리고 최종적으로, YAP이 활성화된 위암 환자의 유전자 발현 양상이 본 연구에서 수립한 동물 모델과 유사함을 확인하였다. 이러한 실험 결과들을 종합하여 본 연구는 YAP과 TAZ가 위암의 종양 형성에 매우 중요한 유전자임을 입증하고 향후 임상에서 이들을 진단과 치료의 표적으로 사용할 수 있는 이론적 근간을 마련하였다.
