Cardiac chamber morphogenesis is substantially influenced by the interaction between the myocardium and endocardium. Angiopoietin-1 (Angpt1), a crucial factor for cardiovascular development, is expressed in the myocardium and known to be indispensable for the cardiac chamber morphogenesis, but the exact underlying molecular mechanism remains uncovered. Angpt1 is selectively expressed in atrial and trabecular myocardium of developing heart. Global or cardiac-specific deletion of Angpt1 lead to myocardial thickening and excessive deposition of cardiac jelly, which disturbs segmentation and expansion of atrial chambers as well as trabeculation in ventricles. Angpt1/Tie2 signaling positively regulates the expression of ADAMTS proteases in endocardium, thereby promoting degradation of versican protein in cardiac jelly. Taken together, this study reveals a novel function of myocardial Angpt1 in cardiac chamber morphogenesis and suggest a possible implication of cardiac jelly in the pathogenesis of congenital cardiac defects.
심장의 발달 과정은 심근 조직과 심내막 조직의 상호작용으로부터 중대한 영향을 받는다. 심혈관계 발달에 필수적인 인자인 Angiopoeitin-1 (Angpt1)은 심근에서 발현되어 심장의 발달에 중요한 것으로 알려져 있지만, 정확한 역할과 작용 기전에 대한 이해가 부족하다. 본 연구는 발달 과정의 심장에서 Angpt1이 심방과 심실의 근육기둥에 특이적으로 발현됨을 확인하고, 유전자 조작 기법으로 Angpt1의 발현을 차단시킨 후 심장의 발달이 저해됨을 관찰하였다. 또한, 조직학적인 분석을 통하여 Angpt1의 발현 차단이 심근 조직의 비정상적인 증식과 함께 심장교양질의 과도한 축적을 유발함을 관찰하였다. 심장교양질 축적의 원인이 심내막세포에서 발현되는 ADAMTS 단백질 분해효소의 감소로 인한 versican 단백질의 분해 저하임을 밝히고, 실제로 Angpt1과 Tie2 수용체 간의 신호전달 체계가 ADAMTS 단백질 분해효소의 발현을 증가시킬 수 있음을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구는 심근세포에서 유래한 Angpt1과 심내막세포의 Tie2 수용체 간의 신호 전달이 심장교양질 분포를 조절함으로써 심장의 형태 발달에 필수적인 역할을 한다는 것을 규명한다.
