It has been regarded that each histologic subtype of lung cancer originates from different type of normal cells in the airway. However, recent clinical observations on patients whose EGFR-mutant lung adenocarcinomas underwent histologic transformation into small cell carcinomas during EGFR tyrosine kinase inhibitor treatments indicated there could be exceptions. These cases have clinical implication because small-cell transformation results in resistance to EGFR inhibition, frequently leading to a rapid deterioration of patient's clinical course. Although transformation of small cell lung cancer could account for 4 to 14 percent of acquired resistance cases toward EGFR tyrosine kinase inhibitors, the molecular pathogenesis of this phenomenon remains elusive. To explore the biological process underlying this phenomenon especially in terms of clonal evolution, here I investigated EGFR inhibitor-resistant, transformed small cell lung cancer cases. From a patient cohort of advanced EGFR-mutant lung adenocarcinomas (n = 136), nine (7%) patients were identified as whose tumor was histologically transformed into small cell lung cancer at the point of resistance to EGFR inhibitors. Using whole-genome sequencing, I found that EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant lung adenocarcinomas and small cell lung cancers shared common clonal origin and underwent branched evolutionary trajectories. The clonal divergence of ancestral cells of small cell lung cancers from the lung adenocarcinoma cells occurred even before the first EGFR inhibitor treatments, and the common ancestor cells had complete inactivation of both RB1 and TP53, which was unusual for ordinary lung adenocarcinomas. Branch-specific mutational signature analysis revealed that APOBEC-induced hypermutation preferentially occurred in the branches toward small-cell transformation, and could account for a majority (~56%) of new mutations in these branches. This study indicates that EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant small cell lung cancers originate from the lung adenocarcinoma clones harboring completely inactivated RB1 and TP53 through branched evolutionary trajectory, frequently accompanying APOBEC-induced hypermutation.
폐암은 다양한 조직학적 아형으로 구분되며 이들은 각기 다른 정상 세포로부터 기인한다. 하지만, EGFR 억제제를 사용한 폐선암 환자에서 내성 암 조직을 생검한 결과 소세포폐암으로 전환된 예들이 보고되면서, 이러한 원칙에 예외가 존재함이 알려지게 되었다. 소세포폐암으로의 형태학적 전환은 EGFR 억제제에 대한 내성 기전 중 약 4-14% 를 차지하며, 급격한 질환 악화의 경과를 보이기 때문에 중요한 임상적 의의를 가지지만, 그 생물학적 기전에 대해서는 아직까지 알려져 있지 않다. 이에 본 연구에서는 전장유전체염기서열분석을 통하여 진화유전체학적 관점에서 이 현상을 도해하였다. 이를 위해 총 136명의 진행성 폐선암 환자의 코호트를 대상으로 내성 시점에서의 조직학적 형태를 조사하였고, 총 9명(7%)의 환자에서 소세포폐암으로의 전환을 확인하였다. 이들 중 4명의 환자에서 시계열적으로 수집한 9개의 암 검체에 대해 전장유전체분석을 수행하였다. 그 결과, EGFR 억제제에 내성을 보이는 폐선암 조직과 소세포폐암 조직은 동일한 조상세포로부터 기원하여 분기진화를 통해 발생하였음을 확인하였다. 이러한 분기진화의 시점은 첫 EGFR 억제제의 사용 이전이며 공통된 조상세포는 이미 RB1 과 TP53 에 불활성화 돌연변이를 가지고 있어, 일반적인 폐선암과는 다른 유전학적 특징을 가지고 있었다. 점돌연변이의 패턴을 분석하여 돌연변이원을 유추한 결과, 소세포폐암으로의 진화 과정에서는 APOBEC 효소에 의한 시토신 염기의 탈아미노화가 매우 활발하게 일어나며, 이 과정에서 새롭게 발생하는 돌연변이의 다수를 (~56%) 차지하였다. 본 연구를 통하여 EGFR 억제제 내성 소세포폐암은 RB1 과 TP53 의 동시 불활성화를 가진 폐선암세포로부터 분기진화를 통해 유래하며, 이 과정에서 APOBEC 효소에 의한 과돌연변이 현상이 발생함을 규명하였다.
