$CD8^+$ T cells clear viruses through their two main effector functions: cytolysis and cytokine secretion. However, the factors controlling these antiviral effector activities in vivo at infection sites are poorly understood. In this study, we suggest that IL-15 induces highly cytotoxic effector $CD8^+$ T cells in the context of lethal influenza infection, which may contribute to lung injury. We studied $CD8^+$ T cell responses in murine influenza model, using lethal and non-lethal influenza virus. Unexpectedly, depletion of $CD8^+$ T cells rescued survival during lethal influenza infection, even without any difference in virus elimination. We found that highly cytotoxic $CD8^+$ T cells from the lethal influenza-infected lungs exerted strong granzyme B-dependent cytotoxicity, without $IFN-\gamma$ secretion (represented by $CD107a^{bright}IFN-$\gamma^-$ cells). Interestingly, the amount of IL-15 was increased in the lung during the lethal infection, and in vivo anti-IL-15 blocking reduced the frequency of $CD107a^{bright}IFN-$\gamma^-$ $CD8^+$ T cells subset. In addition, IL-15 deficiency resulted in improved survival during lethal influenza. To our surprise, the adoptive transfer of $CD8^+$ T cells from the lungs with lethal infection caused severe lung injury in mice with non-lethal infection. With our present study, we report for the first time that highly cytotoxic $CD107a^{bright}IFN-$\gamma^-$ $CD8^+$ T cells may contribute to lung injury and lethality in murine influenza model. It appears that IL-15, highly produced during lethal influenza infection, is critically involved in their induction.
A형 인플루엔자 바이러스는 인간과 동물에서 호흡기 감염을 일으킨다. 중증의 인플루엔자 감염시 에는 치명적인 바이러스성 폐렴이 면역병리학적 기전으로 일어난다는 의견이 제시되어 왔으나 그 기전은 알려지지 않았다. 본 연구에서는 그 기전을 연구하고자 하였다. 중증과 경증의 인플루엔자 감염 마우스 모델을 확립하여 $CD8^+$ T 세포의 차이를 관찰하였다. 경증 인플루엔자 감염시에 인터페론감마를 분비하는 $CD8^+$ T 세포들이 관찰되는 것과 달리 중증 인플루엔자 감염시에 폐에서 인터페론감마 분비 없이 높은 세포독성을 나타내는 $CD8^+$ T 세포들이 관찰되었다. 세포독성이 높은 $CD8^+$ T 세포들의 존재가 면역병리학적인 폐 손상을 일으키는 것을 확인하였다. 또한 세포독성이 높은 $CD8^+$ T 세포들이 IL-15의 영향에 의해 증가함을 확인하였다. 이러한 결과를 종합해볼 때, 중증 인플루엔자 감염시에 폐에서 고농도의 IL-15의 영향을 받아 증가한 세포독성이 높은 $CD8^+$ T 세포들이 폐의 면역병리학적 손상을 유발함을 알 수 있다. 본 연구의 결과가 향후 중증 인플루엔자 감염시에 폐 손상을 막는 새로운 치료타겟 발굴의 기반이 될 것으로 기대한다.