Blood-brain barrier (BBB) featuring mature brain vessels maintains neural homeostasis by limiting the influx of toxins and pathogens into brain tissues. While the formation and maturation of BBB have been elucidated fairly well, how BBB is maintained during adulthood, especially in hypertensive stress remains elusive. Transcription factor Sox17, which is important for vascular development, shows robust expression in endothelial cells in adult brain capillaries. To know the role of Sox17 in the maintenance of brain capillaries under hypertensive condition, we excised Sox17 from endothelial cells in adult mice infused with angiotensin II (AT II). We found that endothelial Sox17 deficiency resulted in AT II-induced leakage from brain vessels. The leakage was the mostly abundant in thalamus, which is the most frequent area for hypertension related intracranial hemorrhage. Under AT II infusion, Sox17-deficient thalamic vessels showed destabilized tight junction and enhanced transcytosis. Sox17-deficient thalamic endothelial cells had increased senescent-associated $\beta$-galactosidase activity and p16ink4a expression under AT II, suggesting endothelial senescence as one of mechanisms for BBB disruption. Importantly, co-deletion of p16 rescued the integrity of brain vessels. These results suggest that endothelial Sox17 protect BBB integrity from hypertensive stress by suppressing stress-induced premature senescence.
뇌혈관 장벽은 신경의 미세 환경 항상성을 유지하기 위해 다양한 독성 물질의 침투를 제한하는 역할을 한다. 기존의 뇌혈관 장벽의 연구는 장벽의 발생 및 성숙에 집중되어 왔고, 발생이 완료한 성체에서 그 기능을 유지하는 기전에 대한 연구를 아직 미흡하다. Sox17 전사인자는 혈관의 발달에 중요하다고 알려져 있는데 성체의 뇌 모세혈관 즉 장벽에서도 꾸준히 강한 발현을 보인다. 내피세포에서 Sox17을 결핍 시키고 안지오텐신을 이용하여 고혈압 스트레스를 가하였다. Sox17 결핍과 고혈압 스트레스를 동시에 가한 마우스 뇌 혈관에서 장벽의 붕괴를 관찰하였다. 장벽의 붕괴는 고혈압성 뇌출혈이 빈번하게 생기는 시상 부위에 집중되었다. 장벽의 붕괴는 tight junction의 약화와 transcytosis의 증가로 발생하였다. 또한 투과전자현미경을 통하여 내피세포의 초미세구조의 병리적 변화를 관찰하였다. 또한 장벽 붕괴가 발생한 내피세포는 SA $\beta$ gal 양성 및 p16 세포주기 단백질의 증가를 보였고, 이를 통해 내피세포의 노화를 확인하였다. p16을 장벽 붕괴 모델에서 동시에 결핍을 시켰고, 장벽의 유출이 줄어들고 내피세포의 분자적 구조적 변화가 정상화 되는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해 Sox17 전사인자는 뇌혈관 장벽의 내피세포에서 발현하여 고혈압 스트레스에 저항하여 내피세포의 노화를 억제하는 방식으로 장벽 기능 유지에 기여한다는 것을 밝혔다.
