Immune checkpoint inhibitors have shown therapeutic efficacy in various malignant diseases. However, anti-programmed death (PD)-1 monotherapy has not shown clinical efficacy in multiple myeloma (MM). I obtained bone marrow (BM) mononuclear cells from 52 newly diagnosed MM patients and examined the ex-pression profile of checkpoint receptors on BM $CD8^+$ T cells and their functional restoration by anti-PD-1. I confirmed upregulation of PD-1 and PD-L1 expression in $CD8^+$ T cells and myeloma cells, respectively, from the BM of MM patients. PD-1-expressing CD8+ T cells from the BM of MM patients co-expressed other checkpoint inhibitory receptors and exhibited a terminally differentiated phenotype represented by $Eomes^{hi}$T-$bet^{lo}$. These results were also observed in BM $CD8^+$ T cells specific to myeloma antigens NY-ESO-1 and HM1.24. BM $CD8^+$ T cells from MM patients exhibited reduced proliferation and cytokine production upon the stimulation of T-cell receptor signals compared to those from patients with other asymptomatic plasma-cell neoplasms and other B-cell lymphomas. However, anti-PD-1 did not increase the proliferation of BM $CD8^+$ T cells from MM patients, but it increased the proliferation of those cells from other $\beta$-cell lympho-mas, indicating that the T-cell exhaustion in MM is hardly reversed by PD-1 blockade alone. Intriguingly, anti-PD-1 significantly increased the proliferation and cytokine production of BM $CD8^+$ T cells from MM patients in the presence of transforming growth factor-$\beta$ (TGF-$\beta$) inhibitors, such as anti-TGF-$\beta$1 blocking antibodies and TGF-$\beta$ receptor-1 inhibitor, suggesting that the combined blockade of PD-1 and TGF-$\beta$ may be useful for the treatment of MM.
면역관문억제제는 여러 악성종양에서 치료효과를 보이고 있다. 그러나 다발골수종에서 항-PD-1 항체 단독 투여는 임상적 효능을 보이지 못하였다. 본 연구에서는 다발골수종 환자 52명의 골수혈액단핵세포를 수득하여 골수 CD8 T 세포에 발현하는 면역관문수용체의 발현과 항-PD-1 항체에 의한 T 세포의 기능회복을 조사하였다.
다발골수종 환자 골수 CD8 T 세포에서 PD-1 발현은 증가되어 있었고, 골수종세포에서 PD-L1 발현이 증가되어 있었다. PD-1을 발현하는 다발골수종 환자 골수 CD8 T 세포는 여러 면역관문수용체를 발현하였고, $EOMES^{hi}T-bet^{lo}$로 대변되는 말단 분화의 형질을 보였다. 이런 결과는 골수종 암항원 NY-ESO-1과 HM1.24 특이 골수 CD8 T 세포에서도 관찰되었다. 다발골수종 환자 골수 CD8T 세포는 B 세포 림프종, 무증상 형질세포신생물 환자의 골수 CD8 T 세포와 비교할 때, T세포 수용체 자극에 대한 감소된 T 세포 분열능과 싸이토카인 분비능을 보였다.
항-PD-1 항체는 B세포 림프종 환자 골수 CD8 T 세포의 분열을 증가시켰으나 다발골수종 환자 골수 CD8 T 세포의 분열은 증가시키지 못하였으며, 이는 PD-1 차단제 단독으로는 다발골수종 환자 골수 CD8 T 세포의 소모상태를 역전시키지 못함을 나타내는 결과였다.
항 TGF-$\beta$ 항체 또는 TGF-$\beta$ 억제제가 있는 상황에서, 항-PD-1 항체는 다발골수종 환자의 골수 CD8 T 세포의 분열과 싸이토카인 생성을 유의하게 증가시켰고, 이는 PD-1과 TGF-$\beta$ 함께 차단하는 것이 다발골수종 환자 치료에 유용할 수 있음을 시사하는 결과이다.
