Although last decades studies, the cancer treatment is still incomplete. Also, the decitabine (DAC) have shown clinical anti-cancer efficacy but their mechanism of action is unclear. Identification of the mechanism of drugs is necessary for effective chemotherapy. Here, we investigate the mechanism that how does DAC treatment lead to apoptosis. Recent studies have shown that DAC treatment results in increased expression of ERVs, which induces apoptosis by activating MDA5 [1]. We find that another immune response protein PKR can also bind to ERVs and is involved in DAC-mediated cell death. In addition, we show that DAC treatment causes increased expression of many noncoding RNAs that can act as dsRNAs to activate immune response proteins. Furthermore, using RNAi screening system, we examined the contribution of different dsRNA binding proteins (dsRBPs) in the effectiveness of the DAC treatment. Our study reveals that DAC-mediated apoptosis is a consequence of complex interactions among different dsRBPs for access to their commonly binding noncoding dsRNAs.
지난 수십 년 동안 암에 대한 연구가 이뤄졌지만, 암 치료법은 여전히 불완전합니다. 또한 데시타빈은 임상적 항암 효과를 가지지만 그 작용 기전은 불분명합니다. 효과적인 항암 약물 치료를 위해서는 약물의 메커니즘을 규명하는 것이 필요합니다. 본 학위 논문에서 데시타빈이 세포 사멸로 이끄는 메커니즘을 조사하였습니다. 최근 연구에 따르면 데시타빈 처리로 인해 ERV의 발현이 증가하였고, 그에 따라 MDA5가 활성화되어 세포 사멸을 유도하였습니다. 본 연구에서 또 다른 면역 반응 단백질인 PKR이 ERV에 결합할 수 있으며, 데시타빈에 의한 세포 사멸에 관여 한다는 것을 규명하였습니다. 데시타빈 처리가 면역 반응 단백질을 활성화시키는 dsRNA로 작용할 수 있는 많은 비 암호화 RNA의 발현을 증가시키는 것을 확인하였습니다. 또한, RNAi 스크리닝 시스템을 사용하여 데시타빈 처리의 효과에 있어서 다양한 이중 가닥 RNA 결합 단백질의 기여도를 조사 하였습니다. 이러한 결과들은 데시타빈에 의한 세포 사멸이 공통적으로 결합하는 비 암호화 이중 가닥 RNA에 접근을 위해 서로 다른 이중 가닥 RNA 결합 단백질 간의 복잡한 상호 작용의 결과라는 것을 보여줍니다.
