Small cell lung cancer (SCLC) cannot be efficiently controlled using existing chemotherapy and radiotherapy approaches, indicating the need for new therapeutic strategies. Although ABT-737, a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor, exerts anti-cancer effects against BCL-2-expressing SCLC, monotherapy with ABT-737 is associated with limited clinical activity because of the development of resistance and toxicity. Here, we examined whether combination therapy with ABT-737 and heat shock protein 90 (HSP90) inhibitor NVP-AUY922 exerted synergistic anti-cancer effects on SCLC. We found that the combination of ABT-737 and NVP-AUY922 synergistically induced the apoptosis of BCL-2-expressing SCLC cells. NVP-AUY922 downregulated the expression of AKT and ERK, which activate MCL-1 to induce resistance against ABT-737. The synergistic effect was also partly due to blocking NF-κB activation, which induces anti-apoptosis protein expressions. However, interestingly, targeting BCL-2 and MCL-1 or BCL-2 and NF-κB did not induce the cytotoxicity. In conclusion, our study showed that combination of BCL-2 inhibitor with HSP90 inhibitor increased activity in in vitro and in vivo study in only BCL-2 expressing SCLC compared to either single BCL-2 inhibitor or HSP inhibitor. The enhanced activity might be led by blocking several apoptotic pathways simultaneously rather than a specific pathway.
소세포폐암은 기존 화학치료제나 방사선 치료 방법으로 치료하기 어려워 새로운 방법의 치료법이 요구되고 있다. 소세포폐암치료제로 BCL-2억제제인 ABT-737이 새로운 치료제로 제시되었으나 독성이나 내성으로 임상효과가 제한적이었다. 이 연구에서 BCL-2억제제의 효과를 증가시키기 위해 HSP90억제제와의 병용요법을 제시하고, 더 나아가 병용요법의 신호기전을 보여준다. 특히 BCL-2 발현 소세포에서 이 두 약물의 병용사용은 시너지효과를 보여주었다. HSP90억제제인 NVP-AUY922는 ABT-737의 내성으로 알려진 MCL-1 단백질 활성화에 관여하는 AKT와 ERK 신호를 감소시켰다. 이뿐만 아니라 세포사멸을 막아주는 단백질을 발현시키는 NF-κB 신호도 조절하여 ABT-737의 효과를 증가시켰다. 우리 연구는 이러한 시너지 효과와 그 메커니즘을 in vitro와 in vivo 실험을 통하여 보여준다. 이러한 연구로써 소세포폐암환자를 치료하는 방법으로 BCL-2억제제와 HSP90억제제의 사용을 제시하며, 특히 BCL-2 발현 소세포폐암환자를 선택하여 효과적으로 치료할 수 있을 것이다.
