Pancreatic progenitor cells are differentiated into endocrine cells through the expression of Neurogenin3 (Neurog3 or Ngn3). Here, we present the evidence that Prmt1 (Protein arginine N-methyltransferase 1) is essential for Neurog3 protein regulation and subsequent endocrine cell commitment. Specifically, Prmt1 promotes ubiquitin-proteasome mediated degradation of Neurog3 protein in endocrine progenitors and subsequent induces them delaminate to mesenchyme and commit to endocrine cell. Therefore, in the absence of Prmt1, Neurog3+ endocrine progenitors continue to maintain their Neurog3 expression are not able to delaminate and commit to hormone producing endocrine cells. In addition, prolongation of Neurog3 protein causes secondary transition failure and consequently shows neonatal diabetic phenotype due to insulin insufficiency.
췌장의 발생에 있어서 발생 중기의 췌장 선조세포에서의 뉴로제닌3의 일시적인 발현은 내분비 세포의 정상적인 발생을 조절하고 촉진시킨다. 따라서 뉴로제닌3의 일시적인 발현 기전과 상대적으로 빠른 분해의 기전을 이해하는 것은 당뇨의 치료를 달성하는데 있어 매우 중요하다. 따라서 본 연구는 뉴로제닌3의 발현과 분해 기전을 이해하고, 여기에 관여하는 단백질 아르기닌 메틸화효소 1의 역할을 규명하고자 하였다. 우리는 본 연구를 통하려 단백질 아르기닌 메틸화효소 1이 뉴로제닌3의 분해 과정에 관여하여 결과적으로 췌장 내분비 세포의 신생에 필수적인 역할을 함을 관찰하였다. 구체적으로 단백질 아르기닌 메틸화효소 1은 뉴로제닌3의 인산화, 유비키틴화를 촉진하여 뉴로제닌3의 분해를 도모한다. 따라서 췌장 선조 세포에서 단백질 아르기닌 메틸화효소 1을 제거한 결과, 뉴로제닌3가 분해되지 않고 지속적으로 존재함으로서 내분비 세포로의 유도와 내분비 선조 세포의 상피중간엽이행이 정상적으로 일어나지 않음으로써 췌장 발생 이차 전이가 실패하고, 이는 췌장의 형태학적 발생의 실패를 초래하여, 췌장의 저형성 및 내분비 세포의 저형성으로 인하여 최종적으로 선천 당뇨의 소견을 나타낸다. 본 연구를 통하여 아르기닌 메틸화효소 1를 통한 뉴로제닌3의 정상적인 발현과 분해의 조절이 내분비 세포의 신생과 췌장의 형태학적 완성에 매우 중요한 역할을 함을 규명하였다.
