Toll-like receptor (TLR) signaling is tightly controlled to protect hosts from microorganisms while simultaneously preventing uncontrolled immune responses. Inositol polyphosphate multikinase (IPMK) is a pleiotropic protein exhibiting both inositol phosphate kinase activity and non-catalytic functions, and is highly expressed in myeloid cells. Here, I show TLR4 stimulation by lipopolysaccharide (LPS) suppresses expression of IPMK in macrophages via miR-181c. IPMK depletion in macrophages reduced LPS-induced TLR4 signaling and inflammatory cytokine production. Consequently, myeloid-specific deletion of IPMK protected mice from experimental sepsis and endotoxemia. I show this regulatory role of IPMK is independent of its catalytic function, instead reflecting its interaction with TRAF6. This interaction stabilizes TRAF6 protein by blocking its K48-linked ubiquitination and subsequent degradation by the proteasome. Thus, my results establish IPMK as a key determinant of TRAF6 stability and elucidate the physiological function of IPMK in TLR-induced innate immunity.
이노시톨 다인산 멀티키나아제는 이노시톨 인산 키나아제와 포스파티딜 이노시톨 키나아제의 특성을 모두 가진 멀티키나아제로서, 세포 성장과 에너지 대사에 중요한 단백질로 보고되었다. 본 연구에서는 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 높은 수준으로 발현되는 조직인 골수성 세포에서, 이노시톨 다인산 멀티키나아제의 발현 수준이 톨유사수용체 리간드인 지질 다당류에 의해 조절됨을 확인하였다. 또한, 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 효소 활성과 독립적으로 톨유사수용체의 하위인자인 종양괴사인자수용체-관련인자6에 직접적으로 결합하여 단백질의 유비퀴틴화를 억제함을 통해 단백질의 안정성을 증가시키고, 이를 통해 톨유사수용체를 통한 염증성 사이토카인의 발현을 조절함을 확인하였다. 또한 생쥐 모델을 이용한 패혈증 유도 실험에서, 골수성 세포 특이적인 이노시톨 다인산 멀티키나아제의 결핍은 염증 반응을 감소시키고, 생존율을 증가시키는 것을 확인하였다.
